[發明專利]預防和治療血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病

在審

• 申請號: 202110017395.6
• 申請日: 2015-12-22
• 公開（公告）號: CN112675178A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·達姆蒙特;理查德·弗蘭克林;喬治·丹尼爾·艾盧薩利姆斯基
• 申請（專利權）人: 速達制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

本申請涉及預防和治療血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病。特別地，本申請涉及抗巨核細胞劑阿那格雷(anagrelide)或其治療活性代謝物在預防和/或治療表現出副腫瘤性血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病中的用途。

本申請是申請日為2015年12月22日，申請號為201580075165.8，發明名稱為“預防和治療血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病”的申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及抗巨核細胞劑阿那格雷(anagrelide)或其治療活性代謝物在預防和/或治療表現出副腫瘤性血小板增多的癌癥患者中的轉移性疾病中的用途。特別地，本發明涉及降低此類患者中最明顯的潛在致死性骨、肺和其他轉移的形成和進展。

本發明還涉及抗巨核細胞劑阿那格雷或其治療活性代謝物用于增強常規的癌癥化學治療藥物在血小板增多的癌癥患者中的功效的用途。

藥物可以被配制為適當的副作用調節(SEM)/心臟保護制劑，這最小化藥物的PDEIII抑制性作用并由此最小化藥物的心臟刺激物活性。合適的制劑包括先前建立的用于降低或避免首過代謝(first pass metabolism)并因此在這種情況下產生阿那格雷高度有效的PDEIII抑制性心臟活性代謝物的那些。此類制劑具有抑制血小板介導的癌細胞增殖、腫瘤發展和癌轉移形成的潛能，而沒有通常與阿那格雷相關的不想要的心臟毒性。

發明背景

盡管在過去的25年中，癌癥治療取得了重大進展，但幾種癌癥的存活率仍然很低。例如，胃癌、腦癌和食管癌的五年存活率為約15-20％，而肺癌和胰腺癌的存活率低于10％(Cancer Research UK data,2010http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/survival)。甚至在更常見的癌癥，例如腸癌和膀胱癌中，存活率僅為約50％。

近年來已經觀察到多種不同類型的癌癥與血小板增多，即血小板的升高相關。雖然這種所謂的副腫瘤性血小板增多由Reiss等早在1872年首次指出，但僅最近血小板增多才被鑒定為侵襲性癌癥進展、轉移性疾病和較差存活的獨立風險因素。在大約10-57％的癌癥患者中觀察到副腫瘤性血小板增多，其中數目根據癌細胞類型(SierkoWojtukiewicz2004)和疾病階段而變化。例如，據報道，受血小板增多影響的癌癥患者的比例在卵巢癌中為33％(Hale,2012)，在乳腺癌中為18％(StravodimouVoutsadakis,2013)，在食管癌中為21％(Voutsadakis,2014)，在胃癌中為21％(Wang等，2012)，在肺癌中為27％(Maraz等，2013)，在結腸直腸癌中為14％(Guo等，2014)，在腎癌中為12.5％(O’Keefe等，2002)且在肝癌中為3％(Hwang等，2004)。在這些和其他實體癌癥中，與具有正常血小板計數的患者相比，具有副腫瘤性血小板增多的患者對標準護理抗癌療法顯示出較差的響應和顯著更差的存活。特別地，該患者亞組通常易受與最差預后相關的骨轉移的影響(Zhang等2015)。這表明目前可用的治療對這些患者服務不足。

血小板計數對癌癥結果的影響在例如具有胃癌的患者中非常明顯，其中顯示在具有較高血小板計數(300,000/uL)的患者中，5年存活率僅為16％，相比之下在具有較低數目(300,000/uL)的患者中為63％(Lv等，2010)。還在肺癌患者中，與具有正常血小板計數的患者(75.3％)相比，具有升高的血小板計數的患者的3年累積總存活(OS)概率較低(59.2％)(Yu等，2013)。在具有膠質母細胞瘤的患者中，較高的血小板計數也與較差的臨床結果相關(Williams,2012)。類似地，在鼠(murine)和人類兩者卵巢癌的廣泛研究中，Stone等(2012)得出結論，副腫瘤性血小板增多促進侵襲性腫瘤生長和較差的存活。最近的研究顯示血小板在刺激多發性骨髓瘤細胞生長以及腫瘤生長中的主要作用(Takagi等，2015)。在血小板減少的小鼠中明顯的是，腫瘤生長減少，存活也隨之改善。