[發(fā)明專利]一種靶向癌蛋白BORIS的特異性多肽及其應(yīng)用和基因

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110016541.3
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112679583B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衍梅;方夢蝶;任娟;屠凌嵐;李超;鄭曉亮;劉宸;徐昊
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C12N15/11;A61K38/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 呂紀(jì)濤

本發(fā)明提供了一種靶向癌蛋白BORIS的特異性多肽及其應(yīng)用和基因，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，所述特異性多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。本發(fā)明提供的特異性多肽通過抑制癌BORIS蛋白的功能來治療腫瘤。本發(fā)明提供的特異性多肽能夠抑制非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌，抑制非小細(xì)胞肺癌皮下瘤的進(jìn)展。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種靶向癌蛋白BORIS的特異性多肽及其應(yīng)用和基因。

背景技術(shù)

印跡位點(diǎn)調(diào)節(jié)物兄弟因子(BORIS)與惡性腫瘤或腫瘤耐藥相關(guān)，幾乎所有類型的癌細(xì)胞都表達(dá)BORIS，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等[1]。人類蛋白質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)庫收集的腫瘤基因組圖譜(TCGA)的病理學(xué)信息表明，BORIS的高表達(dá)與癌癥患者的低生存率在不同類型的癌癥中有不同程度的相關(guān)性。健康人體中BORIS只限于睪丸中高表達(dá)，其他組織中BORIS表達(dá)極低或不表達(dá)[2-5]。BORIS基因敲除的雌性小鼠正常發(fā)育繁殖[6]。BORIS基因敲除的雄性小鼠僅生殖能力減弱，所育小鼠仍正常發(fā)育。BORIS基因啟動子去甲基化或BORIS基因拷貝數(shù)的改變導(dǎo)致了腫瘤中BORIS的表達(dá)[3,7]。BORIS在癌組織中特異表達(dá)，而在相應(yīng)癌旁正常組織中不表達(dá)，這是BORIS在臨床診斷和治療中的優(yōu)勢[1,5]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤中隨著ALK靶向治療后的耐藥性的發(fā)展，BORIS的表達(dá)升高，這表明BORIS神經(jīng)母細(xì)胞瘤耐藥后發(fā)揮重要作用，因此BORIS將會在耐藥病人的診斷或治療中具有應(yīng)用前景[8]。靶向BORIS的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的免疫治療可顯著抑制宮頸癌的進(jìn)展和肺癌細(xì)胞的增殖[9-11]。以上證據(jù)支持BORIS是潛在的癌癥治療的靶點(diǎn)。

BORIS的表達(dá)對結(jié)直腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤細(xì)胞增殖所必需[5,8,12]。BORIS維持了癌細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性[12]。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，隨著癌細(xì)胞的依賴性從MYCN到BORIS的轉(zhuǎn)變，BORIS的表達(dá)逐步增加[8]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，BORIS位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核[5]。BORIS在癌細(xì)胞中的分布取決于細(xì)胞類型。BORIS在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的雙重定位不同于它的同源蛋白CTCF(CCCTC結(jié)合因子)只定位于細(xì)胞核[13]。胞質(zhì)BORIS抑制細(xì)胞凋亡[5]，提示胞質(zhì)BORIS起著與CTCF完全不同的作用。雖然針對BORIS的免疫治療策略在動物實(shí)驗(yàn)中對宮頸癌或乳腺癌取得了一定的療效[9,11,14-16]，但在細(xì)胞膜上尚未發(fā)現(xiàn)BORIS。針對細(xì)胞內(nèi)BORIS的免疫治療可能不是最好的策略。由于缺乏對BORIS配體及其結(jié)構(gòu)的了解，無法設(shè)計(jì)BORIS的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種靶向癌蛋白BORIS的特異性多肽及其應(yīng)用和基因，采用本發(fā)明提供的特異性多肽能夠抑制癌蛋白BORIS的功能。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種靶向癌蛋白BORIS的特異性多肽，所述特異性多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

本發(fā)明還提供了一種編碼上述技術(shù)方案所述的特異性多肽的基因，所述核苷酸序列如SEQ ID No.2所示。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的特異性多肽在制備抑制BORIS抗癌細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的特異性多肽在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌和/或前列腺癌。

優(yōu)選的，所述藥物包括特異性多肽和藥學(xué)上可接受的輔料。

本發(fā)明提供了一種靶向癌蛋白BORIS的特異性多肽及其應(yīng)用和基因，所述特異性多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。本發(fā)明提供的特異性多肽通過抑制癌BORIS蛋白調(diào)控ERCC1和cMYC的表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡來治療腫瘤。