[發明專利]一種用于治療HER2陽性癌癥的新型聯合療法

在審

• 申請號: 202110015874.4
• 申請日: 2021-01-06
• 公開（公告）號: CN114712512A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 焦作義;石文貴;秦龍;馬志堅;張耕源;李連順;孫輝
• 申請（專利權）人: 蘭州大學第二醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/353;A61K39/395;A61K31/7088;A61P35/00;A61P1/00;A61P15/14
• 代理公司: 北京誠新知識產權代理事務所(普通合伙) 11759
• 代理人: 李官;唐宏

本發明提供了一種用于治療HER2陽性癌癥的新型聯合療法。具體地，本發明涉及將SHCBP1抑制劑和HER2抑制劑聯合用于治療HER2陽性癌癥。

發明領域

本發明提供了一種用于治療HER2陽性癌癥的新型聯合療法。 具體地，本發明涉及將SHCBP1抑制劑和HER2抑制劑聯合用于治 療HER2陽性癌癥。

發明背景

HER受體酪氨酸激酶家族的成員是細胞生長，分化和存活的重 要介導物。該受體家族包括四種獨特的成員，包括表皮生長因子受體 (EGFR，ErbB1，或HER1)，HER2(ErbB2或p185^neu)，HER3(ErbB3) 和HER4(ErbB4或tyro2)。該受體家族的成員已牽連于多種類型的人惡性腫瘤。在約16％的胃癌患者中觀察到HER2的過表達。HER2 陽性的胃癌患者比HER2陰性的患者更難治療。此外，在約20％的 人乳腺癌中也觀察到HER2的蛋白質過表達或基因擴增，并且與更 具侵襲性的腫瘤、更短的復發時間和較差的總體存活相關。

赫賽汀早在1998年就被美國FDA批準用于治療HER2陽性乳 腺癌，并且是目前唯一被批準的用于治療HER2陽性胃癌患者的靶 向藥。赫賽汀與化療藥物澳沙利鉑和氟尿嘧啶聯合，已成為標準的胃 癌一線化療藥物。然而，與其它癌癥相比，赫賽汀治療胃癌的效果并不令人滿意。赫賽汀治療胃癌的總有效率為47％。與單獨使用化療 藥物患者相比，赫賽汀聯合化療藥物將患者的總生存期提高了2.7個 月。而同樣的治療方式用于治療乳腺癌，患者總生存期提高了4.8個 月。造成赫賽汀治療胃癌效果不理想的主要原因在于胃癌對赫賽汀的 敏感性不足，以及先天性或獲得性耐藥的產生。因此探究胃癌對赫賽 汀敏感性低的分子機制，并開發赫賽汀的增敏藥物，對于胃癌的靶向 治療具有重要意義。

發明內容

Shc(Src homolog and collagen homolog)是一種細胞信號轉導 接頭蛋白，能夠被胰島素受體(IR)、胰島素生長因子(IGFR)、 表皮生長因子(EGFR)以及成纖維細胞生長因子等激活，在信號通 路的轉導激活過程中發揮了重要作用。SHCBP1作為Shc家族的重 要成員，可與SHC蛋白SH2結構域結合，從而在細胞信號轉導、細 胞分裂和癌癥發生過程中也發揮著重要作用。研究顯示，SHCBP1 在正常組織和生長抑制的細胞中表達較低，如脾臟、肺、心臟、肝臟 等組織。而在增殖較快的細胞中表達較高，如癌細胞等。以癌癥為例， SHCBP1在胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、神經膠質瘤、滑膜肉瘤 以及肝癌的發生發展過程中均發揮了重要作用。SHCBP1在胃癌組 織中高表達且與胃癌增殖轉移相關。SHCBP1通過與PLK1直接相互作用而顯著促進PLK1磷酸化MISP，從而參與胃癌細胞的有絲分 裂。

本發明人已令人驚訝地發現，SHCBP1抑制劑和HER2抑制劑 的聯合使用可以有效治療HER2陽性癌癥。更具體地，本發明人發 現，SHCBP1抑制劑可以顯著增強HER2抑制劑的治療效果。更具 體地，本發明人發現，茶黃素-3，3′-雙沒食子酸可以顯著增強赫賽汀 的治療效果。

因此，本發明提供了一種用于治療HER2陽性癌癥的新型聯合 療法。具體地，本發明涉及將SHCBP1抑制劑和HER2抑制劑聯合 用于治療HER2陽性癌癥。更具體地，本發明涉及將SHCBP1抑制 劑和赫賽汀聯合用于治療HER2陽性癌癥。更具體地，本發明涉及 將茶黃素-3，3′-雙沒食子酸和赫賽汀聯合用于治療HER2陽性癌癥。

如本文所用，術語“癌癥”是指哺乳動物中典型特征為細胞生長 /增殖不受調控的生理疾病。癌癥的例子包括但不限于鱗狀細胞癌、 小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、腹膜癌、肝細胞癌、 胃癌、胰腺癌、膠質瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、 結腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺 癌、外陰癌、甲狀腺癌、白血病和其它淋巴增殖性病癥及各種類型的 頭頸癌。