[發明專利]G蛋白偶聯膽酸受體內源性配體衍生物及其制備方法和在抗腫瘤活性中的應用

有效

• 申請號: 202110013048.6
• 申請日: 2021-01-06
• 公開（公告）號: CN112851740B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 陳新;蘆昕;錢明成;孫晶晶;趙帥
• 申請（專利權）人: 常州大學;江蘇寧錄科技股份有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J43/00;A61P35/00
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 謝新萍

本發明屬于藥物化學領域，具體公開了一種G蛋白偶聯膽酸受體內源性配體衍生物及其制備方法和在抗腫瘤活性中的應用。本發明以不同膽酸母體結構為原料，在催化劑作用下進行酯化反應，經保護基保護再甲基化，經過脫保護，水解反應，酰胺偶聯反應最終得到一系列新的膽酸系列衍生物。本發明用MTT比色法對合成的新衍生物進行抗癌活性測試，結果顯示合成的一系列G蛋白偶聯膽酸受體內源性配體衍生物，具有較好的抗癌活性。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種G蛋白偶聯膽酸受體內源性配體衍生物及其制備方法和在抗腫瘤活性中的應用。

背景技術

TGR5是G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族中的一員，其立體結構中有七個跨膜結構域，且其肽鏈的C端和連接第5、第6個跨膜螺旋的胞內環上都有G蛋白(鳥苷酸結合蛋白)的結合位點。細胞外的配體在細胞膜上特定的結合位點與GPCR相互作用，GPCR通過激活多種效應途徑將細胞外信號轉導到胞內下游級聯。基于GPCR在不同細胞信號通路中的重要作用，GPCR已經成為治療許多疾病的潛在藥物作用靶點。人和動物多個組織如小腸、胃、肝、肺，特別是胎盤和脾臟中可以檢測到高水平的TGR5 mRNA。膽酸(cholic acid)，去氧膽酸(deoxycholic acid)，鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic acid)，甘膽酸(glycocholicacid)，石膽酸(lithocholic acid)，牛磺膽酸(taurocholic acid)，牛磺熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid)的母體結構如式1所示。

式1膽酸及其類似物的結構

2018年，Chen等人(Journal of Medicinal Chemistry(2018),61(17),7589-7613.)設計合成了TGR5腸道限制型噻唑烷激動劑，可以用于治療Ⅱ糖尿病非酒精性脂肪肝以及腸炎。2019年Ali Nakhi等(J.Med.Chem.2019,62,6824-6830)以鵝去氧膽酸(CDCA)為主體進行C-7和C-24結構改造，所得目標化合物EC50相比CDCA縮小了100倍，提高了TGR5的效能，但并未報道抗癌活性。

發明內容

本發明擬選取兩種不同的膽酸受體內源性配體母體結構為底物，進行酯化，甲基化，水解以及酰胺偶聯反應，得到新的衍生物，并對新衍生物進行抗腫瘤活性測試。

膽酸受體內源性配體酰胺衍生物(式2)

式2

膽酸受體內源性配體酰胺衍生物的合成路線如下所示(式3):

式3.膽酸受體內源性配體酰胺衍生物的合成路線

膽酸受體內源性配體酰胺衍生物的具體合成方法步驟如下：

一、膽酸酰胺衍生物的合成方法

具體合成步驟為：

(1)將膽酸與酰胺偶聯劑溶于溶劑中，冰浴下攪拌后加入胺類化合物，再加入堿后繼續攪拌直至變為室溫，得到酰胺衍生物5(a-f)。

其中，溶劑為二氯甲烷；酰胺偶聯試劑為2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，堿為三乙胺，胺類化合物為四氫吡啶，嗎啉，二甲胺，二乙胺，哌啶，Boc-哌嗪。

膽酸：偶聯劑：堿：胺化合物的摩爾比為1:1:3:2.5；冰浴攪拌時間為30min，室溫攪拌時間為12h。

二、7,12-二甲氧基膽酸酰胺衍生物的合成方法