[發(fā)明專利]一種嘧啶類小分子化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110012605.2
• 申請(qǐng)日: 2021-01-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112778282B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李校堃;劉志國(guó);林麗;鄭小輝;錢(qián)建暢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;C07D495/04;C07D401/12;C07D239/48;C07D401/14;A61P35/00;A61P27/02
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開(kāi)了一種嘧啶類小分子化合物及其引用，該嘧啶類小分子化合物對(duì)PDGFRα和PDGFRβ激酶具有高效的抑制活性，而對(duì)其他激酶抑制活性較弱，因而具有很高的選擇性，可以作為一種潛在的抗腫瘤或緩解眼科疾病濕性黃斑變性或葡萄膜炎的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種嘧啶類小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFRs)共有PDGFRα和PDGFRβ兩個(gè)亞型，它們?cè)谏矬w的生長(zhǎng)、發(fā)育、血管形成和組織創(chuàng)傷修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。正常生理?xiàng)l件下，除了在發(fā)育過(guò)程和組織創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中，PDGFRs信號(hào)通路在成體中一般處于靜息狀態(tài)。PDGFRs過(guò)表達(dá)、基因突變和基因重排會(huì)導(dǎo)致PDGFRs介導(dǎo)的信號(hào)通路的異常激活，并導(dǎo)致一系列疾病如纖維化疾病、腫瘤和各種眼科疾病，如濕性黃斑變性(AMD)以及葡萄膜炎等，因此PDGFRs已經(jīng)成為治療這些疾病的重要藥物靶點(diǎn)。

目前報(bào)道的針對(duì)PDGFRs選擇性的抑制劑包括伊馬替尼、CP-673451等，這些抑制劑通常存在激酶抑制活性差、多靶點(diǎn)抑制導(dǎo)致的毒副作用大以及易導(dǎo)致耐藥等多種缺陷。因此，有必要提供一類選擇性抑制PDGFRα或PDGFRβ、以及雙靶向于PDGFRα和PDGFRβ的抑制劑，以便為精準(zhǔn)靶向醫(yī)療提供研究基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種選擇性PDGFRs的抑制劑，該抑制劑可以有效緩解PDGFRs基因高表達(dá)的腫瘤及各類眼科疾病。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種嘧啶類小分子化合物，為式(I)、(II)或(III)所示的化合物、其鹽、其溶劑化物、其水合物或其前藥中的一種；

式(I)～(III)中，R₁選自H、-CF₃或C₁～C₅烷基；R₂選自H、-CF₃、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、鹵素、C₁～C₅烷氧羰基；或者R₁、R₂與連接R₁和R₂的兩個(gè)C形成五元環(huán)；

R₃為取代或者未取代的芳基，該芳基上的取代基選自C₁～C₅烷基；

R₄為取代或者未取代的芳基，所述芳基上的取代基為C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、哌嗪基、取代的哌嗪基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、哌啶基、取代的哌啶基，所述哌嗪基和哌啶基上的取代基選自C₁～C₅烷基或者鹵素。

作為優(yōu)選，所述的R₁選自H、-CF₃或甲基；R₂選自H、-CF₃、甲基、甲氧基、F、Cl、乙氧羰基；或者R₁、R₂與連接R₁和R₂的兩個(gè)C形成含S五元環(huán)。

作為優(yōu)選，所述的R₃為取代或者未取代的吲哚基、取代或者未取代的吲唑基、取代或者未取代的喹喔啉基、取代或者未取代的喹啉基、茚滿基；所述吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基上的取代基為甲基或者乙基。

作為優(yōu)選，所述R₄為取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基為甲基、甲氧基、哌嗪基、取代的哌嗪基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、哌啶基、取代的哌啶基，所述哌嗪基和哌啶基上的取代基選自甲基、F或者Cl。