[發(fā)明專利]一種用于血液灌流去除蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的吸附劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110006342.4
• 申請(qǐng)日: 2021-01-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112791712B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 歐來(lái)良;于浩峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開(kāi)大學(xué)
• 主分類號(hào): B01J20/26
• 分類號(hào): B01J20/26;B01J20/28;B01J20/30;A61M1/36
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 王煥

本發(fā)明涉及化工與生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種用于血液灌流去除蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的吸附劑及其制備方法。本發(fā)明的一種用于血液灌流去除蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的吸附劑，是具有酰胺基團(tuán)的、以聚苯乙烯?丙烯腈?二乙烯苯為骨架的多孔樹(shù)脂，所述多孔樹(shù)脂具有印跡分子的印跡空穴；所述印跡分子包括蛋白結(jié)合類毒素和/或蛋白結(jié)合類毒素的相似物。本發(fā)明的吸附劑對(duì)硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚等蛋白結(jié)合類毒素具有顯著的清除效果，對(duì)β₂?微球蛋白、維生素B₁₂、肌酐、戊巴比妥鈉等中大分子和小分子物質(zhì)也有一定的清除能力，且安全性能和機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)異。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工與生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種用于血液灌流去除蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素的吸附劑及其制備方法。

背景技術(shù)

尿毒癥(uremia)是各種晚期的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD) 共有的臨床綜合征，是指CKD導(dǎo)致的慢性腎功能衰竭進(jìn)入終末階段時(shí)出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)所組成的綜合征。尿毒癥毒素是指隨著腎功能的減退、腎臟對(duì)溶質(zhì)的清除率下降時(shí)，在血液和組織中不斷蓄積并具有毒性的一大組體內(nèi)代謝的產(chǎn)物。歐洲尿毒癥毒素工作組(EUTox)根據(jù)其生化特性及清除方式將其分為三大類：1、水溶性、不與蛋白結(jié)合的小分子物質(zhì)，分子質(zhì)量通常小于500，如尿素、肌酐、尿酸等，此類物質(zhì)容易被血液透析清除； 2、中分子物質(zhì)，分子質(zhì)量通常大于500，如甲狀旁腺素、β₂-微球蛋白、瘦素等，此類物質(zhì)常規(guī)血液透析清除效果不理想，部分物質(zhì)可以通過(guò)大孔徑 (高通量)透析膜和腹膜透析等方式清除；3、蛋白結(jié)合類毒素，如硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸 (3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic acid,CMPF)等，大多數(shù)透析方式對(duì)此類物質(zhì)的清除效果較差。

蛋白結(jié)合類尿毒癥毒素(protein bound uremic toxins,PBUTs)是一種可與人血清白蛋白可逆性地結(jié)合，形成大分子復(fù)合物的毒素。目前已知有32 種分子被認(rèn)為是PBUTs，約占尿毒癥毒素的25％，大多數(shù)相對(duì)分子質(zhì)量較小。PBUTs主要來(lái)源于食物中的蛋白質(zhì)降解，這些降解產(chǎn)物經(jīng)腸道上皮細(xì)胞吸收及肝細(xì)胞進(jìn)一步代謝后進(jìn)入循環(huán)。PBUTs與蛋白結(jié)合后導(dǎo)致蛋白自身分子結(jié)構(gòu)、電荷甚至功能發(fā)生變化。有關(guān)研究表明，PBUTs的游離、即未與蛋白結(jié)合形態(tài)是其造成機(jī)體組織毒性的主要因素。臨床研究證實(shí)，隨著CKD患者腎臟清除體內(nèi)尿毒癥毒素能力明顯減退，高濃度的尿毒癥毒素尤其是PBUTs，是CKD患者首要死亡原因和最主要并發(fā)癥心血管疾病 (cardiovascular disease,CVD)發(fā)生及發(fā)展的重要因素。除此外，免疫功能紊亂、臟器纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎性骨病、肌無(wú)力等一系列尿毒癥并發(fā)癥也可由PBUTs在體內(nèi)的蓄積引起。

PBUTs中比較有代表性的是硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate,IS)和硫酸對(duì)甲酚(p-cresylsulphate,PCS)，兩者的相對(duì)分子質(zhì)量分別為213.21和188.21，都屬于小分子型的有機(jī)陰離子毒素。它們均來(lái)源于腸道細(xì)菌對(duì)膳食中氨基酸的發(fā)酵分解，其中色氨酸代謝為吲哚、酪氨酸和苯丙氨酸代謝為對(duì)甲酚，經(jīng)腸道吸收、再經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟內(nèi)經(jīng)硫酸化等最終形成IS和PCS。目前已證實(shí)在血液中，兩者通過(guò)靜電、偶極及范德華力等非共價(jià)鍵與白蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于相同位點(diǎn)(sudlow siteⅡ)，結(jié)合率均在90-95％以上。經(jīng)蛋白結(jié)合常數(shù)測(cè)定顯示，IS和PCS與白蛋白結(jié)合的親和力屬于中等強(qiáng)度，且該結(jié)合為可逆性結(jié)合，受血液的溫度、pH值、稀釋倍數(shù)及其內(nèi)含離子和藥物濃度的影響。體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，兩者均與慢性腎臟病、心血管疾病發(fā)生率以及全因死亡率顯著相關(guān)，IS可引發(fā)多種病理改變，如促進(jìn)腎性骨病的發(fā)生、引起血管內(nèi)皮損傷等；PCS可降低內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，與維持性血液透析(mainte-nance hemodialysis,MHD)患者高感染發(fā)生率、血管鈣化等相關(guān)。