[發(fā)明專利]鵝膏素及其衍生物的合成

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202080096600.6
• 申請(qǐng)日: 2020-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN115103854A
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M-A·西格特;C·克尼特爾;R·蘇斯穆特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海德堡醫(yī)藥研究有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07K7/64
• 分類號(hào): C07K7/64;C07D513/04;C07D513/22;C07K1/10
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

1.制備式(I)化合物的方法

其中

a)在反應(yīng)步驟(a)中，使式(IIa)的化合物

與肽鍵形成試劑反應(yīng)，

特別地與選自碳二亞胺、咪唑啉鎓試劑、磷鎓鹽、有機(jī)磷試劑、脲鎓鹽、吡啶鎓試劑和膦酸的偶聯(lián)試劑反應(yīng)，

更特別地與HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU或HCTU反應(yīng)，

并且在適用的情況下，使所述化合物與移除R^PGP和/或R^PGOH和/或R^AL和/或R^AMIN的脫保護(hù)劑反應(yīng)，

或其中

b)在反應(yīng)步驟(b)中，使式(IIb)的化合物

與肽鍵形成試劑反應(yīng)，

特別地與選自碳二亞胺、咪唑啉鎓試劑、磷鎓鹽、有機(jī)磷試劑、脲鎓鹽、吡啶鎓試劑和膦酸的偶聯(lián)試劑反應(yīng)，

更特別地與HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU或HCTU反應(yīng)，

并且在適用的情況下，使所述化合物與移除R^PGP和/或R^PGOH和/或R^AL和/或R^AMIN的脫保護(hù)劑反應(yīng)，

或其中

c)在反應(yīng)步驟(c)中，使式(IIc)的化合物

與肽鍵形成試劑反應(yīng)，

特別地與選自碳二亞胺、咪唑啉鎓試劑、磷鎓鹽、有機(jī)磷試劑、脲鎓鹽、吡啶鎓試劑和膦酸的偶聯(lián)試劑反應(yīng)，

更特別地與HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU或HCTU反應(yīng)，

并且在適用的情況下，使所述化合物與移除R^PGP和/或R^PGOH和/或R^AL和/或R^AMIN的脫保護(hù)劑反應(yīng)，

或其中

d)在反應(yīng)步驟(d)中，使式(IId)的化合物

與肽鍵形成試劑反應(yīng)，

特別地與選自碳二亞胺、咪唑啉鎓試劑、磷鎓鹽、有機(jī)磷試劑、脲鎓鹽、吡啶鎓試劑和膦酸的偶聯(lián)試劑反應(yīng)，

更特別地與HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU或HCTU反應(yīng)，

并且在適用的情況下，使所述化合物與移除R^PGP和/或R^PGOH和/或R^AL和/或R^AMIN的脫保護(hù)劑反應(yīng)，

其中

·X¹、X²、X³和X⁴，以及Y¹、Y²、Y³和Y⁴是H，或者

Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或全部是OH或NH₂且所有其他Y是H，且對(duì)應(yīng)的X是NHR^AMIN或OR^PGP且所有其他X是H，其中R^PGP是酚OH的保護(hù)基，特別地是非酸或堿不穩(wěn)定的酚OH保護(hù)基，更特別地是在還原條件下可裂解的，或R^AMIN是酚氨基的保護(hù)基，特別地是非酸或堿不穩(wěn)定的酚氨基保護(hù)基，更特別地是在還原條件下可裂解的，或

Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或全部以及對(duì)應(yīng)的X選自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、酰基、N₃或炔烴，并且所有其他X和Y均是H，

特別地X和Y是H，或者Y¹、Y²、Y³和Y⁴之一是OH，并且對(duì)應(yīng)的X是OR^PGP，并且所有其他X和Y均是H；

·Z和W是H，或

Z是OH并且W是OR^PGOH，其中R^PGOH是羥基的保護(hù)基，特別是可被氟離子裂解的羥基保護(hù)基，

·R^AL是保護(hù)的羧基或1-5AA肽，特別地R^AL是O-烯丙基或O-甲酯或1-5AA肽，更特別地R^AL是O-烯丙基或O-甲酯，最特別地R^AL是O-烯丙基；

·V是OH或1-5AA肽，特別地V是OH；

·Q是S或SO；

特別地，所述方法通過步驟a)或步驟b)進(jìn)行。