[發明專利]作為BTK抑制劑的吡咯并嘧啶類化合物及其應用

有效

• 申請號: 202080078768.4
• 申請日: 2020-11-13
• 公開（公告）號: CN114728974B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發明（設計）人: 張楊;伍文韜;耿開駿;李秋;黎健;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 浙江龍傳生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種吡咯并嘧啶類化合物，及其在制備BTK蛋白激酶抑制劑相關疾病的藥物中的應用。具體公開了式(III)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。

本申請主張如下優先權

CN201911109773.2，申請日：2019-11-13；

CN201911288492.8，申請日：2019-12-13；

CN202010096582.3，申請日：2020-02-17；

CN202010711270.9，申請日：2020-07-22。

技術領域

本發明涉及一種吡咯并嘧啶類化合物，及其在制備治療BTK蛋白激酶相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

本發明的吡咯并嘧啶類化合物是一類新的蛋白激酶抑制劑，具有多種治療應用，可以用于治療由蛋白激酶引起的增殖、炎癥及自身免疫等相關的紊亂。

激酶是一類控制磷酸基團從磷酸供體(如ATP)轉移到特定底物的酶。蛋白激酶是激酶的一個大子集，在調節多種細胞信號和過程中發揮著核心作用，BTK就是其中之一。

BTK屬于TEC胞質酪氨酸激酶家族(TEC?family?kinases，TFKs)的一員。該家族共有5個成員，除了BTK，還有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的進化史超過6億年，屬于非常古老的激酶家族，主要在造血系統起作用。

BTK主要負責B淋巴細胞中的各種細胞內外信號的傳導與放大，是B細胞成熟所必需的。在XLA患者中BTK功能失活，會導致外周B細胞和免疫球蛋白的缺乏。BTK上游的信號受體包括生長因子和細胞因子受體、G蛋白偶聯受體如趨化因子受體、抗原受體(尤其是B細胞受體[BCR])和整聯蛋白等。BTK反過來激活許多主要的下游信號通路，包括磷酸肌醇-3激酶(PI3K)-AKT通路、磷脂酶-C(PLC)、蛋白激酶C和核因子κB(NF-κB)等等。BTK在BCR信號傳導和細胞遷移中的作用已得到很好的證實，而這些功能似乎也是BTK抑制劑的主要靶點。在B細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)和套細胞淋巴瘤(MCL)等血癌細胞中均檢測到BTK活性的增加。BTK功能異常活躍經常會導致B細胞惡性腫瘤或自體免疫疾病，使其成為一個熱門的研發靶點。

目前FDA已批準上市的BTK抑制劑有依魯替尼和阿卡替尼，這兩個不可逆共價抑制劑能夠與蛋白C481形成共價結合，從而很好的抑制BTK的活性。臨床研究發現，患者在服用依魯替尼和阿卡替尼后會出現耐藥突變，包括C481S，C481Y，C481R，C481F。針對由蛋白半胱氨酸C481突變引起的耐藥，我們設計合成了一系列吡咯并嘧啶類不可逆BTK抑制劑。

發明內容

本發明提供了式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁選自鹵素和C_1-3烷氧基，所述C_1-3烷氧基任選被1、2或3個R_a取代；

或者，2個R₁可以和它們相連的鍵共同構成環丙基；

各R_a選自D、鹵素和OH；

R₂選自鹵素、甲基、苯氧基和吡啶氧基，所述苯氧基和吡啶氧基任選被1、2或3個鹵素取代；

R₃選自-CH₂OH，m選自1和2；

或者R₃選自CN和CH₂CN，m選自0、1和2；

n選自1、2和3；