[發明專利]改善的負載MRNA的脂質納米顆粒和其制備方法

在審

• 申請號: 202080062330.7
• 申請日: 2020-07-08
• 公開（公告）號: CN114390921A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: S·卡夫;A·薩羅德;F·德羅莎
• 申請（專利權）人: 川斯勒佰爾公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/60;A61K47/69;A61K48/00;A61K38/00;A61K39/395;C12N15/88
• 代理公司: 北京市君合律師事務所 11517
• 代理人: 顧云峰;吳瑜

1.一種用于向有需要的受試者遞送mRNA的脂質納米顆粒，所述脂質納米顆粒包含一種或多種陽離子脂質、一種或多種PEG修飾的脂質和一種或多種包封所述mRNA的輔助脂質，其中所述一種或多種輔助脂質包括1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DEPE)。

2.如權利要求1所述的脂質納米顆粒，其中與具有相同脂質組分和量的第二脂質納米顆粒中的相同mRNA的表達相比，向所述受試者施用所述脂質納米顆粒導致所述mRNA的表達增強，不同之處在于所述第二脂質納米顆粒包含不同的一種或多種輔助脂質并且不包含DEPE。

3.如權利要求2所述的脂質納米顆粒，其中所述不同的一種或多種輔助脂質包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、1,2-二亞油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLOPE)、1-棕櫚酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(POPE)和/或其組合。

4.如權利要求2或3所述的脂質納米顆粒，其中表達相對于所述第二脂質納米顆粒增強至少兩倍。

5.如任一項前述權利要求所述的脂質納米顆粒，其中所述脂質納米顆粒中的所述DEPE以10摩爾％至50摩爾％的濃度存在。

6.如任一項前述權利要求所述的脂質納米顆粒，其中所述一種或多種陽離子脂質是或者包含一至四條各自具有C₁₀-C₁₆長度的烷基鏈。

7.如權利要求1至5中任一項所述的脂質納米顆粒，其中所述一種或多種陽離子脂質是包含四條脂族鏈的類脂質。

8.如權利要求7所述的脂質納米顆粒，其中所述一種或多種陽離子脂質是或者包括下式的陽離子脂質：

或其藥學上可接受的鹽；

其中每個R¹和R²獨立地是H或C₁-C₆脂族；每個m獨立地是具有1至4的值的整數；每個A獨立地是共價鍵或亞芳基；每個L¹獨立地是酯、硫酯、二硫鍵或酸酐基團；每個L²獨立地是C₂-C₁₀脂族；每個X¹獨立地是H或OH；并且每個R³獨立地是C₆-C₂₀脂族。

9.如權利要求8所述的脂質納米顆粒，其中每個R³獨立地是C₈-C₁₆脂族。

10.如任一項前述權利要求所述的脂質納米顆粒，其中所述一種或多種PEG修飾的脂質包含長度為最多5kDa的聚乙二醇鏈，所述聚乙二醇鏈共價連接至具有長度為C₆-C₂₀的烷基鏈的脂質。

11.如任一項前述權利要求所述的脂質納米顆粒，所述脂質納米顆粒還包含一種或多種固醇。

12.如權利要求11所述的脂質納米顆粒，其中所述一種或多種固醇包括基于膽固醇的脂質。

13.如權利要求12所述的脂質納米顆粒，其中所述基于膽固醇的脂質是膽固醇和/或PEG化的膽固醇。

14.如任一項前述權利要求所述的脂質納米顆粒，其中所述mRNA是編碼在體內翻譯為治療性蛋白質或肽的蛋白質的mRNA。

15.如權利要求14所述的脂質納米顆粒，其中編碼所述蛋白質或肽的所述mRNA被全身遞送，并且在施用后24小時或更長時間在肝臟或血清中可檢測到所翻譯的蛋白質或肽。