[發明專利]鯊肌醇和β細胞介導的疾病

在審

• 申請號: 202080062084.5
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN114390923A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: J-P·戈丁;I·席爾瓦佐雷茲;J·M·拉莫斯尼夫斯;M·克勞澤
• 申請（專利權）人: 雀巢產品有限公司
• 主分類號: A61K31/047
• 分類號: A61K31/047;A61K45/06;A61K31/198;A61K31/4415;A61K31/525;A61K31/59;A61K31/714;A61K33/26;A61K33/30;A61K35/60;A61K35/745;A61K35/747;A61P1/16;A
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳迎春;黃革生

本發明整體涉及β細胞介導的疾病的領域。特別地，本發明涉及用于治療或預防與分泌胰島素的β細胞功能受損有關的疾病的鯊肌醇。本發明還涉及用于治療或預防與受試者中此類疾病相關聯的病癥或癥狀的鯊肌醇。

本發明整體涉及β細胞介導的疾病的領域。特別地，本發明涉及用于治療或預防與分泌胰島素的β細胞功能受損有關的疾病的鯊肌醇。本發明還涉及用于治療或預防與受試者中此類疾病相關聯的病癥或癥狀的鯊肌醇。

2型糖尿病(T2D)是一種嚴重的人類疾病，也是全球的一個重大健康問題。在過去的幾十年里，T2D的流行率急劇上升，據報告，1994年有100萬人被診斷患有T2D,2013年增加到3.82億，預計到2035年將達到5.95億。T2D是每年大約150萬人死亡的主要原因，并且是心血管疾病的風險因素，心血管疾病是全球每年1300萬人死亡的主要原因，占所有死亡人數的25％。這種疾病不僅在西方國家、北美和大洋洲流行，而且其在亞洲國家的流行率也在上升，特別是在中國。

T2D是一種以胰島素抵抗和高血糖為特征的進行性代謝紊亂，是胰島素抵抗期間胰島素需求升高導致形態和功能β細胞補償缺失或停止的結果。實際上，血漿胰島素水平主要是朗格漢斯胰島中產生胰島素的β細胞的形態質量和這些β細胞中的每個β細胞的功能狀態的產物。在許多個體中，遺傳傾向和/或不健康生活方式導致胰島素抵抗增加，其通常通過大量功能和適度形態補償來滿足，以維持正常血糖，因此增加了每個β細胞的工作量。這種典型的成功補償主要是由功能改變驅動的，所述功能改變在速度和范圍上優于質量適應。

在前驅糖尿病患者中，慢性葡萄糖耐受不良和血糖水平升高持續加劇β細胞的工作量和壓力，最終導致細胞衰竭、細胞死亡和高血糖的臨床表現。此后，不受控制的高血糖(通常與其他細胞毒性因子一起)導致明顯糖尿病患者的β細胞質量損失加速和功能惡化。因此，前驅糖尿病階段期間的進行性β細胞衰竭(質量和功能)是導致T2D發生的主要因素。盡管如此，β細胞的質量和功能在糖尿病發病機理中的確切作用以及潛在的機制仍不清楚。舉例來說，空腹血糖或2h血糖水平在正常范圍上限(分別為95-100mg/dL和130-139mg/dL)的受試者中β細胞功能已經下降了50％，而被診斷為T2D的受試者已經失去了超過80％的其β細胞功能。

目前，臨床上T2D的治療多以胰島素抵抗為靶標，或通過增加β細胞功能來提高胰島素水平。鑒于對β細胞的潛在消耗的影響，更多的基礎研究轉向研究β細胞質量再生或保持β細胞功能的機制。實際上，在T2D中，β細胞功能的保護和恢復應該是主要的治療和預防目標。因此，能夠刺激或增強胰島素分泌的藥物/成分可以緩解高血糖，從而減少疾病后期并發癥的發生。

用于治療葡萄糖耐受性的其它現有技術方法包括肌肉肌醇和d-手性肌醇。肌醇是一組在環己烷中含有六個羥基基團的化合物。這六個羥基基團的差向異構化產生了命名為鯊肌醇、順式肌醇、表肌醇、新肌醇、D-手性肌醇、L-手性肌醇、粘質肌醇、異肌醇和肌肉肌醇的九種立體異構體。肌肉肌醇是自然界中最常見的一種。它在各種細胞過程中起著重要的作用，在細胞膜中作為磷脂和磷脂酰肌醇，并經由肌醇磷酸和可能的肌醇聚糖作為二級信使。

補充肌肉肌醇降低了餐后血糖，從而改善患有多囊卵巢綜合征的女性的胰島素敏感性[婦科內分泌學(Gynecol Endocrinol),2012.28(6)：第440-442頁；國際內分泌學雜志(Int J Endocrinol),2016.2016：第1849162頁；內分泌學與代謝學的趨勢(TrendsEndocrinol Metab)，2018.29(11)：第768-780頁]。在幾個隨機對照試驗中，在處于妊娠期糖尿病風險的懷孕女性中[糖尿病護理(Diabetes Care)，2013.36(4)：第854-857頁；母胎新生兒醫學雜志(J Matern Fetal Neonatal Med)，2013.26(10)：第967-972頁；糖尿病醫學(Diabet Med),2011.28(8):第972-975頁]，以及患有代謝綜合征和2型糖尿病的患者中[更年期(Menopause)，2011.18(1)：第102-104頁；國際內分泌學雜志(Int J Endocrinol),2016.2016:第9132052頁]肌肉肌醇也被評估具有一些有益的作用。