[發(fā)明專利]纖維素-環(huán)糊精-姜黃素納米晶體在治療周圍神經(jīng)病方面的治療潛力

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202080050900.0
• 申請日: 2020-07-10
• 公開（公告）號: CN114173770A
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬歇爾·凱勞德;亞歷克西斯·德斯穆利埃;法布里斯·比雷特;弗蘭克·斯特茨;戈蒂埃·馬爾克·亞瑟·恩東-恩圖圖姆;文森特·索爾;羅伯特·格蘭特
• 申請（專利權(quán)）人: 利摩日大學(xué)
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61K47/69;A61K9/14;A61K9/06;A61P25/02;A61K31/717;A61K31/724
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 董科

本發(fā)明涉及一種復(fù)合物，包括：?纖維素納米晶體；?至少一個β?環(huán)糊精分子；和?至少一個姜黃素分子，用于治療任何類型的周圍神經(jīng)病。本發(fā)明還涉及至少包含所述復(fù)合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及復(fù)合物或藥物組合物的用途，特別是呈水凝膠、皮下植入物、可植入泵、植入的生物功能化神經(jīng)導(dǎo)管的形式的復(fù)合物或藥物組合物的用途，用于改善治療依從性，以允許延長釋放所述化合物并獲得更好的藥代動力學(xué)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療任何種類的周圍神經(jīng)病，特別是腓骨肌萎縮癥1A型的領(lǐng)域。

背景技術(shù)

周圍神經(jīng)受多種病理影響，周圍神經(jīng)病(PN)的病因很廣泛：代謝紊亂、感染、毒素、身體損傷和基因突變等。腓骨肌萎縮癥1A型(CMT1A)是最常見的遺傳性周圍神經(jīng)病變。它的特征在于參與髓鞘維持的PMP22蛋白的過度表達。

目前，沒有針對這種情況的藥物治療。因此，似乎需要迫切開發(fā)同時作用于不同病理生理方面的多靶點分子。

發(fā)明內(nèi)容

近來人們對膳食抗氧化劑(如姜黃素)的作用方面產(chǎn)生了很大興趣，這使得產(chǎn)生了很多的研究。由于其治療特性，該分子長期以來一直用于亞洲醫(yī)學(xué)。然而，它在腸道中不易被吸收，并且由于新陳代謝非常快而迅速降解。因此，需要非常高劑量的姜黃素才能獲得治療效果，但不能確定姜黃素到達靶器官。

姜黃素是從姜黃根中提取出的多酚。這種分子由于其抗炎性和抗菌性，長期以來一直用于亞洲醫(yī)學(xué)。在治療中使用姜黃素的一個主要障礙是其生物利用率很低，并且其代謝非常快。分子的生物利用度定義為給藥劑量的分?jǐn)?shù)或到達未改變的全身血流的藥物形式釋放的活性成分的分?jǐn)?shù)以及進行該過程的速度。在消化吸收的情況下，姜黃素通過結(jié)合機制(葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸鹽)快速代謝。這些改性旨在使姜黃素的親脂性降低，以便身體可以更快地消除它。肝臟是發(fā)生這些結(jié)合反應(yīng)的主要器官。伴隨結(jié)合，尤其是在靜脈內(nèi)給藥的情況下，姜黃素會發(fā)生微粒體肝酶(還原酶)的反應(yīng)。因此形成的代謝物主要是姜黃素的還原衍生物：二氫姜黃素、四氫姜黃素、六氫姜黃素和六氫姜黃素。這些主要代謝物隨后會發(fā)生結(jié)合反應(yīng)以迅速消除或排泄。

本發(fā)明人開發(fā)了一種基于纖維素-環(huán)糊精-姜黃素納米晶體(CNCs-CD-Cur或Nano-Cur)的創(chuàng)新化合物來克服這一障礙。這種復(fù)合物大大提高了姜黃素的生物利用度，從而減少了產(chǎn)生尤其針對周圍神經(jīng)病的治療效果所需的劑量。

迄今為止，臨床上用于管理周圍神經(jīng)病的主要藥理學(xué)方法是基于鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥的使用。在部分或完全切斷神經(jīng)的情況下，使用縫合或移植生物功能化或未生物功能化的神經(jīng)導(dǎo)管的手術(shù)方法。然而，這些治療策略的有效性仍然有限，并沒有解決疾病的根源問題，而只是主要解決了疾病的病癥。在遺傳學(xué)周圍神經(jīng)病的情況下，缺乏藥物的這種治療是特別戲劇化的，因為它們是彌漫性的且一般出現(xiàn)在患者的生命初期。

本發(fā)明人開發(fā)的纖維素-環(huán)糊精-姜黃素納米晶體構(gòu)成了一種新的治療方法，以克服姜黃素生物利用度低和周圍神經(jīng)病缺乏有效藥物治療的問題。

具體實施方式

腓骨肌萎縮癥(CMT)是遺傳性外周運動和感覺神經(jīng)病的最常見形式。從流行病學(xué)的角度來看，CMT的總體流行率通常為1/2500。這些神經(jīng)病是由編碼負責(zé)維持髓鞘和/或軸突本身的蛋白質(zhì)的基因突變引起的。CMT疾病是一種以腿部和足部肌肉極度虛弱和萎縮、步態(tài)異常、腱反射喪失和下肢麻木為特征的病癥。CMT1A形式影響約30-40％的CMT疾病患者。在這種神經(jīng)病中，周圍神經(jīng)纖維的髓鞘丟失和/或畸形，其特征可能是上肢神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降33-38m/s。感覺癥狀通常不那么突出，可能很輕微。