[發(fā)明專利]苯并吡喃基化合物、方法及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202080047724.5
• 申請(qǐng)日: 2020-06-29
• 公開（公告）號(hào): CN114026098A
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 瑪爾塔·西爾維婭·弗雷塔斯·達(dá)·科斯塔;馬里亞·德·法蒂瑪·蒙吉尼奧·巴爾塔薩;瑪麗亞·費(fèi)爾南達(dá)·德·熱蘇斯·雷戈·派瓦·普羅恩薩;帕特里夏·馬西埃爾;奧利維婭·亞歷山德拉·埃利亞斯·龐特斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 米尼翁大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/052
• 分類號(hào): C07D491/052;C07D519/00;A61K31/4188;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 曲在丹

本發(fā)明涉及用于藥物的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N?氧化物、立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、二聚體或多晶型物，其包含以下化學(xué)式(I)：其中R¹、R²和R³獨(dú)立于彼此選擇；R¹選自芳基或雜環(huán)；R²選自H、烷基、芳基、烷氧基、鹵素、羥基、胺、羰基或雜環(huán)；R³選自H或(II)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新類型的苯并吡喃基抗癌化合物。本發(fā)明描述了新類型的苯并吡喃基抗癌化合物的抗癌性質(zhì)。本發(fā)明還描述了新類型的苯并吡喃基抗癌化合物的合成和分離方法。

背景技術(shù)

2018年，癌癥導(dǎo)致全世界接近1000萬(wàn)人死亡，并且同年檢測(cè)出1810萬(wàn)的新癌癥病例。¹預(yù)計(jì)5年后這種疾病的發(fā)病率將超過(guò)4300萬(wàn)例。這證明了發(fā)現(xiàn)新的且更好的治療的緊急性。由于病例數(shù)目和相關(guān)死亡率的整體增加，該問(wèn)題必須在全球范圍解決。2018年，乳腺癌占癌癥死亡的6.6％。乳腺癌是第五致死癌癥類型；在2018年，檢測(cè)到了11.6％的新病例(大于200萬(wàn)例)。²就發(fā)病率而言，這是第二最常見(jiàn)的癌癥類型。治療類型始終基于癌癥階段，但是主要包括手術(shù)、放射、常規(guī)化療、免疫療法或如果檢測(cè)分子標(biāo)志物，如ER、PR和HER-2的情況下的分子療法。然而，就三陰乳腺癌(TNBC)(它是占全部乳腺癌的約15％-20％的非常侵襲性的乳腺癌亞型)而言，常規(guī)療法具有有限的效力并且尚未發(fā)展出分子或個(gè)性化療法。由于這種預(yù)后不良，高死亡率與這種乳腺癌亞型有關(guān)。³

苯并吡喃基骨架已啟發(fā)了藥物化學(xué)家，因?yàn)檫@些化合物廣泛存在于自然界中并且具有多種生物學(xué)性質(zhì)。⁴最近幾年，有關(guān)這種天然存在的骨架及其合成衍生物的合成和生物重要性的研究已獲得了關(guān)注。

Costa等人的文獻(xiàn)“Tetrahedron”描述了一鍋法級(jí)聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)涉及水楊醛和亞芳基氨基乙腈，用于制備2-芳基-1,9-二氫苯并吡喃并[3,2-d]咪唑。該文獻(xiàn)進(jìn)一步描述了作為具有改善的藥理學(xué)性質(zhì)的替代藥物候選的組合了苯并吡喃和咪唑的新型稠合三環(huán)系統(tǒng)。然而，所描述的系統(tǒng)不允許產(chǎn)生其中芳族單元結(jié)合有不同取代基的分子。

公開了這些事實(shí)以顯示通過(guò)本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及新類型的苯并吡喃基抗癌化合物。本發(fā)明描述了新類型的苯并吡喃基抗癌化合物的抗癌性質(zhì)。本發(fā)明還描述了新類型的苯并吡喃基抗癌化合物的合成和分離方法。

具體地，本發(fā)明描述了通過(guò)結(jié)合至少兩種不同的分子，從而產(chǎn)生具有所關(guān)心的相關(guān)生物學(xué)特性的化合物的合成新型苯并吡喃基化合物的方法。

現(xiàn)有技術(shù)中描述的苯并吡喃基化合物合成方法不允許分離這些新型化合物。本發(fā)明中所描述的方法允許合成和分離新型苯并吡喃基化合物，當(dāng)作為抗癌化合物在幾種癌癥亞型，如乳腺癌、腎細(xì)胞癌、急性白血病和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中使用時(shí)，所述苯并吡喃基化合物是意外地有效的。所述化合物對(duì)于乳腺癌和腎細(xì)胞癌是特別有效的。

在一個(gè)實(shí)施方式中，使用適當(dāng)細(xì)胞系，通過(guò)體外篩選，對(duì)所合成的化合物測(cè)試了它們的抗癌潛力。在不同水平研究了化合物的活性，包括對(duì)細(xì)胞存活力、增殖、遷移、侵襲、細(xì)胞死亡和代謝的影響。

在一個(gè)實(shí)施方式中，還在非贅生性細(xì)胞系中測(cè)試了苯并吡喃基化合物的毒性作用。

在一個(gè)實(shí)施方式中，將秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)(秀麗隱桿線蟲(C.elegans nematode))模型用于苯并吡喃基化合物的早期體內(nèi)毒性篩選。還使用小鼠作為模型評(píng)價(jià)了體內(nèi)毒性。

在一個(gè)實(shí)施方式中，還使用體內(nèi)CAM(雞絨毛尿囊膜)測(cè)定鑒定了苯并吡喃基化合物的抗癌性質(zhì)，所述測(cè)定評(píng)價(jià)了新型苯并吡喃的效力和血管生成性。還使用小鼠作為模型進(jìn)一步評(píng)價(jià)了體內(nèi)效力。