[發(fā)明專利]3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的新晶型

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202080040228.7
• 申請(qǐng)日: 2020-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN113906015A
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃政云;金鎮(zhèn)雄;李揆煥;金垠伶;崔秀璟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 現(xiàn)代藥品株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D317/72
• 分類號(hào): C07D317/72;C07C227/42;C07C229/26
• 代理公司: 北京博思佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11415
• 代理人: 艾佳

本公開涉及(3S)?3?(4?(3?(1,4?二氧螺[4.5]十?7?烯?8?基)芐氧基)苯基)己?4?炔酸衍生物的新晶型、該晶型的制備方法和包含該晶型的藥物組合物。根據(jù)本公開的化學(xué)式1化合物的晶型I與無定形形式或晶型II相比表現(xiàn)出更優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)，例如熱穩(wěn)定性、靜電誘導(dǎo)能力、壓縮性等，并且因此尤其適用于制備和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及以下化學(xué)式1的3-(4-(芐氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的新晶型。

【化學(xué)式1】

背景技術(shù)

各種晶型或無定形形式能夠表現(xiàn)出固態(tài)的各種物理性質(zhì)，例如吸濕性、抗壓縮行為、儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性和磨碎固體的流動(dòng)性。這些性質(zhì)反過來會(huì)影響某種固態(tài)作為用于商業(yè)生產(chǎn)的活性藥物物質(zhì)的適用性。例如，流動(dòng)性影響物質(zhì)在加工成藥物產(chǎn)品期間的易處理性。當(dāng)粉狀化合物的顆粒不容易相互流動(dòng)時(shí)，制劑專家在開發(fā)片劑或膠囊制劑時(shí)必須考慮這一事實(shí)，這可能需要使用助流劑，如膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣。

同一藥物的不同晶型或無定形形式可能在藥學(xué)上的重要性質(zhì)(例如溶出度和生物利用度)方面存在顯著差異。溶出度不僅在配制糖漿、酏劑和其他液體藥物時(shí)要考慮，而且溶出度還可能會(huì)改變治療結(jié)果。例如，活性成分在患者胃液中的溶解速率會(huì)改變治療結(jié)果，因?yàn)樵撊芙馑俾蕦?duì)口服活性成分到達(dá)患者血流的速率設(shè)定了上限。

同時(shí)，國(guó)際專利公開第WO2014-171762號(hào)中公開的化學(xué)式1化合物，(3S)-3-(4-(3-(1,4-二氧螺[4.5]十-7-烯-8-基)芐氧基)苯基)己-4-炔酸和L-賴氨酸鹽，是激活游離脂肪酸受體1(FFAR1)/G蛋白偶聯(lián)受體(GPR40)以增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度并表現(xiàn)出極好的降血糖作用的物質(zhì)。

本申請(qǐng)的發(fā)明人在化學(xué)式1化合物產(chǎn)品的開發(fā)過程中，對(duì)化學(xué)式1化合物的晶型不斷進(jìn)行研究，結(jié)果，本申請(qǐng)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了晶型I和晶型II作為化學(xué)式1化合物的晶型存在，并且與晶型II或無定形形式相比，晶型I表現(xiàn)出優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

[技術(shù)問題]

本公開涉及提供化學(xué)式1化合物的晶型I，其與化學(xué)式1化合物的無定形形式和晶型II相比表現(xiàn)出優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)。

本公開還涉及提供一種制備化學(xué)式1化合物的晶型I的方法。

本公開還涉及提供包含化學(xué)式1化合物的晶型I作為活性成分的藥物組合物。

[技術(shù)方案]

本公開的一個(gè)方面提供化學(xué)式1化合物的晶型I，其與化學(xué)式1化合物的無定形形式和晶型II相比表現(xiàn)出優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)。

根據(jù)粉末X射線衍射(PXRD)分析，晶型I和晶型II具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。

根據(jù)本公開的實(shí)施方案，化學(xué)式1化合物的晶型I表現(xiàn)出在選自4.61±0.2、5.49±0.2、6.84±0.2、11.74±0.2、12.05±0.2、13.74±0.2、16.50±0.2、16.94±0.2、18.45±0.2、19.11±0.2、20.13±0.2、20.42±0.2、20.87±0.2、21.57±0.2、23.04±0.2和25.02±0.2的2[θ]值處具有4個(gè)或更多個(gè)衍射峰例如4、5、6、7、8、9、10個(gè)或更多個(gè)衍射峰的X射線粉末衍射譜圖。

特別地，X射線粉末衍射譜圖在選自4.61±0.2、6.84±0.2、11.74±0.2、16.50±0.2、16.94±0.2、20.42±0.2和20.87±0.2的2[θ]值處具有衍射峰。

更具體地，化學(xué)式1化合物的晶型I表現(xiàn)出峰位置與下表1中列出的峰位置相匹配的X射線粉末衍射譜圖。

表1