[發明專利]提供抗癌免疫療法治療響應信息的方法及使用該方法的試劑盒

在審

• 申請號: 202080036761.6
• 申請日: 2020-04-28
• 公開（公告）號: CN113825843A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 金惠蓮;李仁錫;曺栽源
• 申請（專利權）人: 延世大學校產學協力團
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 上海勝康律師事務所 31263
• 代理人: 樊英如;張靜

本發明提供了一種用于提供關于對抗癌免疫療法的治療響應的信息的方法，以及通過使用該方法提供信息的試劑盒，該方法包括：測量從個人分離的生物樣本中pDMR的DNA甲基化；以及根據pDMR的測量的DNA甲基化評估個體對抗癌免疫療法的治療響應。

技術領域

本發明涉及一種用于提供關于對抗癌免疫療法的治療響應的信息的方法，更具體地，涉及一種用于使用生物標志物提供關于對非小肺癌抗癌免疫療法的治療響應的信息的方法和基于該方法的試劑盒.

背景技術

肺癌是兩性最常見的癌癥之一。在肺癌中，非小肺癌(NSLC)是上皮癌的一種，是指除小肺癌以外的所有上皮肺癌。非小肺癌占肺癌總發病率的比例很高。

就此而言，非小肺癌根據腫瘤細胞的大小、形狀和化學成分分為幾個亞型。其代表性實例包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等。腺癌位于肺的外部區域，其進展往往比其他肺癌慢，但在早期具有高度轉移傾向，還具有高度抗輻射性。鱗狀細胞癌始于形成氣道的細胞的早期形式，并且主要在吸煙者中具有高發病率。此外，大細胞癌可形成在肺的任何部位，其進展快得與小細胞肺癌相似，迄今為止其治療已成為挑戰。

這種非小肺癌的癥狀包括持續咳嗽、胸痛、體重減輕、指甲損傷、關節痛、呼吸急促等。然而，由于非小肺癌的進展比其他癌癥慢，因此在其開始階段很少表現出癥狀。因此，非小肺癌的早期檢測和治療困難重重。NSLC極有可能在轉移到全身(如骨骼、肝臟、小腸和大腦)后才被檢測到。因此，在診斷非小肺癌時，超過一半的患者處于轉移狀態，無法進行外科手術。因此，其早期治療實際上是困難的。此外，當非小細胞癌不處于轉移狀態，能進行外科手術時，進行諸如根治性切除術之類的預先外科手術。然而，只有約30％的病例能夠進行根治性切除。此外，表明在接受根治性切除的所有患者中，大多數在手術切除后會復發更具侵襲性的癌癥，從而導致死亡。

為此，對于非小肺癌的早期治療，不斷需要開發新的治療方法，并進一步開發新的方法來預測對現有治療方法的治療響應。

撰寫該背景技術部分是為了便于理解本發明。不應理解為將背景技術部分中描述的事項視為現有技術。

發明內容

[技術問題]

已提議使用免疫檢查點阻斷作為非小肺癌的治療方法。特別是經食品藥品監督管理局批準的PD-1(程序性細胞死亡-1)/PD-L1(程序性細胞死亡配體-1)阻斷在非小肺癌的治療中顯示有效。

在預測對PD-L1阻斷的治療響應時，免疫組織化學(IHC)的腫瘤PD-L1表達可作為PD-1阻斷的最佳預測生物標志物。然而，依賴于腫瘤細胞中PD-L1表達的對PD-L1治療響應的預測準確性高度不足以確認藥物功效。更具體地，PD-L1表達陰性的患者可以響應于PD-1阻斷，而PD-L1表達陽性的患者則不能響應于PD-1阻斷。此外，一些沒有PD-L1的響應患者可具有與臨床試驗中PD-L1陽性(例如，Checkmate 057)相似的響應持續時間。此外，PD-L1表達可以是動態的并且可以隨時間和空間變化。PD-L1表達的這種變化可能是腫瘤產生的適應性免疫抗性。

本發明的發明人注意到，通過DNA甲基化對腫瘤的表觀遺傳調控不僅與免疫原性恢復相關聯，而且與癌細胞的免疫逃避相關聯，并且基于甲基化的生物標志物比基因組和轉錄生物標志物具有許多優勢，包括穩定性和腫瘤樣本異質性抗性。

因此，為了選擇具有強預測能力的候選物，本發明人整合了DNA甲基化和mRNA表達數據，以及基于嚴格的標準選擇了功能更相關的差異甲基化區域(DMR)。結果，發現CYTIP和TNFSF8基因的啟動子關聯差異甲基化區域(pDMR)作為候選生物標志物用于后續驗證。