[發明專利]一種治療肺動脈高壓和相關性肺動脈高壓的方法以及每日給藥

在審

• 申請號: 202080033296.0
• 申請日: 2020-03-13
• 公開（公告）號: CN113784717A
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發明（設計）人: M·阿隆索-加力西亞;D·卡朋特;T·帕克;M·羅茲;J·魯爾卡;S·靈
• 申請（專利權）人: 阿爾塔萬特科學公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P11/00;A61P9/12
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 褚瑤楊;宋珂

存在一種治療或預防患者肺動脈高壓(PAH)或相關性肺動脈高壓(APAH)的方法。所述方法含有向患者全身給予有效治療量的以下一種或多種化合物的步驟：(S)?乙基8?(2?氨基?6?((R)?1?(5?氯?[1,1'?聯苯]?2?基])?2,2,2?三氟乙氧基)嘧啶?4?基)?2,8?二氮雜螺[4.5]癸烷?3?羧酸鹽或其藥用鹽，或(S)?8?(2?氨基?6?((R)?1?(5?氯?[1,1'?聯苯]?2?基)?2,2,2?三氟乙氧基)嘧啶?4?基)?2,8?二氮雜螺[4.5]癸烷?3?羧酸或其藥用鹽，或前述的組合。還存在通過全身給予約1mg/kg/天至約50mg/kg/天有效治療量的TPH1抑制劑來治療或預防患者PAH或APAH的方法。存在一種以單一日劑量治療患者PAH或APAH的方法。

本公開的背景

本公開的領域

本公開涉及一種治療患者肺動脈高壓(PAH)和相關性肺動脈高壓(APAH)的方法。本公開還涉及一種通過向患者全身給藥來治療PAH/APAH的方法。本公開還進一步涉及以單一日劑量治療患者PAH/APAH的一種方法。

現有技術說明

肺動脈高壓(PAH)是稱為肺動脈高壓(意味著肺中血壓高)的更廣泛病癥的一種形式。在PAH中，由于肺中小動脈阻塞和/或直徑縮小或變窄導致血管壓力升高，這增加了血流通過肺部的阻力。隨著時間推移，血壓升高可損害心臟。在很多肺動脈高壓病例中，病因尚不清楚。其他原因可能與藥物相關，為HIV感染和結締組織/自身免疫性疾病(例如硬皮病)。

一種PAH類型為相關性肺動脈高壓(APAH)。APAH可以為與其他醫學病癥相關的PAH，例如包括：(1)膠原血管疾病(或結締組織疾病)，其中包括自身免疫性疾病，例如硬皮病或狼瘡；(2)先天性心肺疾病；(3)門靜脈高壓癥(例如，由肝臟疾病引起)；(4)HIV感染；(5)藥物(例如，食欲抑制劑、可卡因和苯丙胺)；(6)其他病癥，包括甲狀腺疾病、糖原貯積病、高雪病、遺傳性出血性毛細血管擴張、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病和脾切除術。APAH也可以為與肺靜脈和/或毛細血管異常狹窄異常相關的PAH，例如肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)和肺毛細血管血管瘤病。

血清素(5-羥色胺、5-HT)是一種神經遞質，其通過作用于神經元、平滑肌和其他細胞類型來調節中樞和外周功能。5-HT參與多種生理和心理過程的控制和調節，包括肺部和肺性疾病。文獻中公開了5-HT與肺部疾病之間的關系，見PloS One 7,e31617(2012),“TheRole of Circulating Serotonin in the Development of Chronic ObstructivePulmonary Disease”和Thorax 1999,54,161-168,“Role of Serotonin in thePathogenesis of Acute and Chronic Pulmonary Hypertension”。

5-HT生物合成的限速步驟為通過雙氧羥基化色氨酸，其在存在輔因子(6R)-L-紅-5,6,7,8-四氫生物蝶呤(BH4)下由色氨酸羥化酶(TPH；EC 1.14.16.4)催化。隨后將所得的氧化產物5-羥基色氨酸(5-HTT)通過芳族氨基酸脫羧酶(AAAD；EC4.1.1.28)脫羧以產生5-HT。TPH與苯丙氨酸羥化酶(PheOH)和酪氨酸羥化酶(TH)一起，均屬于蝶呤依賴性芳香族氨基酸羥化酶家族。

已確定TPH的兩種脊椎動物同工型，即TPH1和TPH2。TPH1主要在松果體和非神經元組織中表達，例如位于胃腸(GI)道的腸嗜鉻細胞(EC)。TPH2(大腦中的主要形式)僅在神經元細胞中表達，例如縫背或肌間神經叢細胞。分離了參與5-HT生物合成的外周和中樞系統，并且5-HT無法穿越血腦屏障。因此，5-HT的藥理作用可通過影響外周的TPH(主要是腸道中的TPH1)的藥物來調節。