[發明專利]用于制備對映異構體富集的JAK抑制劑的方法

在審

• 申請號: 202080024598.1
• 申請日: 2020-02-06
• 公開（公告）號: CN113906032A
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: R·S·萊維斯;M·R·卡拉;K·E·卡沃里斯;董勇;A·J·摩根;C·J·考登
• 申請（專利權）人: 康塞特醫藥品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D239/30;C07D403/04;C07B59/00;C07C255/03;A61P35/02;A61K31/519
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 吳亦華;吳斌

1.一種用于制備式I的化合物：

或其鹽的方法，

該方法包括使

式II’的化合物：

或其鹽在酸的存在下反應，使得形成式I的化合物；

其中在式I和式II’中，

Y¹是氫或氘；

每個Y²相同并且是氫或氘；

每個Y³相同并且是氫或氘；

并且在式II’中，

每個R^1’是C₁-C₁₀烷基、或C₂-C₁₀烯基，或這兩個R^1’與它們附接的氧原子一起形成能夠任選地被取代的5-7元雜環；并且

每個R⁶獨立地選自H和保護基團。

2.如權利要求1所述的方法，其中該酸選自三氟乙酸(TFA)、磷酸、鹽酸、或其組合。

3.一種用于制備式II’的化合物：

或其鹽的方法；

該方法包括使式III’的化合物：

或其鹽；

與氫氣在氫化催化劑的存在下反應；

其中：

Y¹是氫或氘；

每個Y²相同并且是氫或氘；

每個Y³相同并且是氫或氘；

每個R^1’是C₁-C₁₀烷基、或C₂-C₁₀烯基，或這兩個R^1’與它們附接的氧原子一起形成能夠任選地被取代的5-7元雜環；并且

每個R⁶獨立地選自H和保護基團。

4.如權利要求3所述的方法，其中該氫化催化劑包含銠和根據式IV的手性膦配體(L)：

其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一個獨立地選自氫、甲基、甲氧基、和三氟甲基；并且R⁵是仲烷基、叔烷基、或環烷基。

5.如權利要求4所述的方法，其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一個是氫，并且R⁵是降冰片基。

6.如權利要求4所述的方法，其中R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、和R⁴中的每一個是氫，并且R⁵是環己基。

7.如權利要求3-6中任一項所述的方法，其中該氫化催化劑以2.5mol％或更少的量存在。

8.如權利要求3-6中任一項所述的方法，其中該氫化催化劑以1mol％或更少的量存在。

9.如權利要求3-8中任一項所述的方法，其中該氫氣以15巴或更小的壓力存在。

10.如權利要求3-8中任一項所述的方法，其中該氫氣以10巴或更小的壓力存在。

11.如權利要求3-10中任一項所述的方法，其中該反應步驟在溶劑中進行，并且該溶劑選自二氯甲烷(DCM)、三氟甲苯(TFT)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-甲基-THF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、異丙醇(iPrOH)、六氟異丙醇(HFIP)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(iPrOAc)、乙酸(AcOH)及其混合物。