[發明專利]用SRC激酶抑制劑治療纖維化疾病或病癥或間質性肺病的方法

在審

• 申請號: 202080016378.4
• 申請日: 2020-02-26
• 公開（公告）號: CN113811296A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: L·庫森斯;C·尼文斯;K·J·埃斯科特;S·蒙克利;A·普拉斯
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司;弗勞恩霍夫應用研究促進協會
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61K31/496;A61K45/06;A61P11/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;初明明

本披露涉及某些Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及它們在治療如人類等溫血動物中纖維化和如特發性肺纖維化等纖維化病癥中的用途。本披露還涉及所述Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的治療劑組合用于治療如人類等溫血動物中纖維化和如特發性肺纖維化等纖維化病癥的用途。

技術領域

本披露涉及某些Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及它們在治療如人類等溫血動物中纖維化和如特發性肺纖維化等纖維化病癥中的用途。本披露還涉及所述Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單獨或與至少一種另外的治療劑組合用于治療溫血動物(如人類)中纖維化和纖維化病癥(如間質性肺病(例如特發性肺纖維化))的用途。

背景技術

重塑是對組織損傷和炎癥的正常反應，并且在全身許多組織中被觀察到。在炎癥消退和組織損傷修復后，組織通常會恢復到其原來的狀態。然而，過度的不受控制的組織修復或當不再需要時無法停止重塑會導致以纖維化為特征的情況。纖維化通常涉及發生在創傷、炎癥、組織修復、免疫反應、細胞增生或腫瘤形成后的細胞外基質成分的積累。組織纖維化的實例包括但不限于肺纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、肝硬化和肝纖維化、皮膚瘢痕和瘢痕疙瘩、粘連、纖維瘤病、動脈粥樣硬化和淀粉樣變性。纖維化通常嚴重損害受累器官的一項或多項正常功能，并且實際上，許多纖維化病癥威脅生命或導致嚴重毀容。不幸的是，用于這些疾病的治療選擇是有限的；有風險的且昂貴的手術(如器官移植)通常是唯一可行的方法。

具有高度未滿足的臨床需求的、特別嚴重的纖維化病癥的實例是特發性肺纖維化(IPF)。IPF是慢性的、無情的、最終致命的障礙，其特征在于肺實質的瘢痕(纖維化)。該疾病會導致使人衰弱的咳嗽、肺功能下降、疲勞和呼吸困難，并且其對高水平的補氧的需要限制了身體活動，并隨著時間的推移顯著降低了患者的生活質量和獨立性。IPF患者的中位存活期在2.5年到3.5年的范圍內，大多數患者死于疾病進展導致的呼吸衰竭(Raghu G等人，AmJ Respir Critical Care Med[美國呼吸與重癥護理醫學]2015；第192卷，第2期：https：//doi.org/10.1164/rccm.201506-1063ST)。

對IPF的疾病病理學了解很少并且存在很少的藥物治療選擇(Mason D P等人，AnnThoracic Surgery[胸外科年鑒]84：1121-8，2007)。2014年，FDA批準了兩種新的用于治療IPF的抗纖維化藥物：吡非尼酮(pirfenidone)()和尼達尼布(nintedanib)()。吡非尼酮的作用機制尚未完全建立。尼達尼布是酪氨酸激酶抑制劑，特異性靶向PDGFRα和β受體、血管內皮生長因子受體(VEGFR 1-3)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR 1-3)激酶。臨床試驗和實際經驗證明，雖然通常兩種藥物都能減緩肺功能下降的速度，但反應是多變的，由于安全性不佳依從性面臨挑戰，并且兩種藥物都不能阻止肺功能的進行性喪失。此外，這兩種藥物都不能治愈IPF、緩解癥狀或證明總生存期益處。重要的是，兩種藥劑的臨床經驗已經顯示，開始抗纖維化治療一年后，幾乎40％的患者已經停止治療，胃腸道或皮膚的不良副作用是終止該治療的最常見原因(Corte T等人，Respiratory research[呼吸研究]2015；16：116和Xaubet A等人，Am J Respir Critical Care Med[美國呼吸與重癥護理醫學]2003；168(4)：431-5)。此外，用吡非尼酮(被指示用于輕度至中度IPF)進行治療需要滴定到非常高和頻繁的劑量，這引起安全性和患者依從性問題。從第15天往后，吡非尼酮的推薦每日劑量為2403mg/天，這要求患者每天服用9粒膠囊(每天三次，每次三粒267mg膠囊，與食物一起服用)。

盡管美國在2014年批準了和但IPF仍然是一種慢性的、致命性的疾病，其損害患者的生活質量并且使衛生保健利用和成本上升。因此，仍然迫切需要開發更有效的治療方法，該治療方法安全地和更加可靠地改變IPF的不同形式/階段的過程，以維持/恢復生活質量。