[發(fā)明專利]包含TNO155和KRASG12C抑制劑的藥物組合在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202080012530.1 | 申請(qǐng)日： | 2020-02-10 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN113382774A | 公開（公告）日： | 2021-09-10 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | S·M·布拉赫曼;D·馬達(dá)洛;A·C·普拉哈拉德 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 諾華股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61P35/00 | 分類號(hào)： | A61P35/00;A61K31/00;A61K31/497;A61K31/517;A61K31/519;A61K45/06 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務(wù)所 11247 | 代理人： | 賈士聰;黃革生 |
| 地址： | 瑞士*** | 國(guó)省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 包含 tno155 krasg12c 抑制劑 藥物 組合 | ||
本發(fā)明涉及包含TNO155和KRASG12C抑制劑的藥物組合；包含所述藥物組合的藥物組合物；以及在治療或預(yù)防SHP2抑制劑與KRASG12C抑制組合是例如在治療癌癥中有益的病癥中使用此類組合和組合物的方法。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及包含TNO155和KRASG12C抑制劑的藥物組合；包含所述藥物組合的藥物組合物；以及在治療或預(yù)防其中SHP2抑制與KRASG12C抑制組合是有益的病癥中、例如在治療癌癥中使用此類組合和組合物的方法。
背景技術(shù)
TNO155是含有蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2，由PTPN11基因編碼)的口服生物可利用的Src同源-2結(jié)構(gòu)域變構(gòu)抑制劑，該蛋白酪氨酸磷酸酶-2將來自激活的受體酪氨酸激酶(RTK)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到下游途徑(包括絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑)。SHP2還涉及免疫檢查點(diǎn)和細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)。TNO155已在多種RTK依賴性人癌細(xì)胞系和體內(nèi)腫瘤異種移植物中顯示出功效。
Ras蛋白是指導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖和存活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵組分。RAS基因是人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的癌基因，約30％的人類癌癥具有KRAS、NRAS或HRAS基因突變。致癌性Ras與Ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61的突變有關(guān)。這些殘基位于Ras的活性位點(diǎn)，并且突變導(dǎo)致下游效應(yīng)途徑(MAPK和PI3K途徑)的異常激活。KRAS是癌癥中最常發(fā)生突變的RAS基因，以下幾種腫瘤類型在KRAS中表現(xiàn)出高頻率的激活突變，包括：胰腺癌(患病率約90％)；結(jié)直腸癌(患病率約40％)；和非小細(xì)胞肺癌(患病率約30％)。KRAS突變可見于其他癌癥類型，包括多發(fā)性骨髓瘤、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌和睪丸生殖細(xì)胞癌。
G12C突變常見于RAS基因，在癌癥類型中占所有KRAS的14％，所有NRAS的2％和所有HRAS突變的2％。G12C突變特別富集在KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中，其中約有一半攜帶這種突變。G12C突變不僅與肺癌有關(guān)，還見于其他RAS突變型癌癥類型中，包括所有KRAS突變型結(jié)直腸癌的8％。
本發(fā)明的組合(TNO155和KRASG12C抑制劑)與任何單獨(dú)的單一藥劑相比，在治療例如食管癌或頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌或非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌方面顯示出改善的功效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了藥物組合，該藥物組合包含：
(a)SHP2抑制劑，其選自(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(TNO155)或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有以下結(jié)構(gòu)：
和
6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(SHP099)或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有以下結(jié)構(gòu)：
和
(b)KRASG12C抑制劑。
TNO155或其藥學(xué)上可接受的鹽與KRASG12C抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合在本文中也稱為“本發(fā)明的組合”。
在本發(fā)明的組合的另一個(gè)實(shí)施例中，TNO155或其藥學(xué)上可接受的鹽和KRASG12C抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽是在相同配制品中。
在本發(fā)明的組合的另一個(gè)實(shí)施例中，TNO155或其藥學(xué)上可接受的鹽和KRASG12C抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽是在分開的配制品中。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的組合用于同時(shí)或依序(以任何順序)施用。
在另一個(gè)實(shí)施例中是用于治療或預(yù)防有需要的受試者中的癌癥的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本發(fā)明的組合。
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