[發明專利]氘原子取代的吲哚甲酰胺類衍生物的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 202080011641.0
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113365980B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 陳杰;尤凌峰;馮君;賀峰;劉明明;杜振興
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;C07D401/12;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;徐婕超

一種具有式I所示結構的氘原子取代的吲哚甲酰胺類衍生物的晶型及其制備方法。式(I)所示化合物的晶型具備良好的穩定性，可更好地用于臨床治療。

本申請要求申請日為2019年3月11日的中國專利申請201910179875.5的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

技術領域

氘原子取代的吲哚甲酰胺類衍生物的晶型及其制備方法，屬于制藥領域。

背景技術

維甲酸相關孤兒核受體(Retinoid-related orphan receptors，ROR)是核受體家族的成員之一，也是一類配體依賴的轉錄因子，它能夠調控多種生理和生化過程，包括生殖發育、新陳代謝、免疫系統調節等(Mech Dev.1998Jan，70(1-2：147-53；EMBO J.1998 Jul15，17(14)：3867-77)。ROR家族包括三種類型RORα、RORβ和RORγ(Curr Drug TargetsInflamm Allergy.2004 Dec，3(4)：395-412)，其中RORγ可以在許多組織中表達，包括胸腺、肝臟、腎臟、脂肪和骨骼肌等(Immunity.1998 Dec，9(6)：797-806.)。

RORγ有兩種亞型：RORγ1和RORγt(RORγ2)，其中RORγ1在許多組織中表達，如：胸腺、肌肉、腎臟和肝臟中表達，而RORγt則只在免疫細胞內表達(Eur J Immunol.1999Dec，29(12)：4072-80)。已有文獻報道，RORγt能夠調節在免疫細胞分化的過程中T細胞的存活，并能激活和促進CD4+、CD8+的細胞分化成輔助T細胞17(Th17)和細胞毒性T細胞(Tc17)(J Immunol.2014 Mar 15，192(6)：2564-75)，其中TH17和Tc17細胞是一類效應細胞，通過分泌白介素17(IL-17)和其他炎癥因子(如IL-21)促進炎癥反應、增強獲得性免疫反應和自身免疫應答。此外，現有研究證明，通過將Th17和Tc17細胞移植到荷瘤小鼠中，可以明顯抑制移植瘤的生長(J Immunol.2010 Apr 15，184(8)：4215-27)。Th17還可以招募細胞毒性CD8+T細胞和自然殺傷細胞進入腫瘤微環境，從而殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤的目的(Blood.2009 Aug 6，114(6)：1141-9；Clin Cancer Res.2008 Jun 1，14(11)：3254-61)。因此，激活RORγt，有可能成為新的抗腫瘤療法。

目前，已有醫藥公司開發出RORγt的激動劑，比如Lycera Corp.公司開發的小分子藥物LYC-54143。臨床前研究表明，LYC-54143可通過兩條不同的通路抑制腫瘤生長，表現出優越的抗癌活性。首先，LYC-54143激活RORγt后可通過傳統途徑調節Th17和Tc17細胞的分化，促進IL-17等其他細胞因子的表達，提高T細胞活性。另外，激活的RORγt可以調節免疫系統中的多種基因表達，抑制細胞檢查受體PD-1的表達，從而降低免疫抑制，提高抗癌活性(Oncoimmunology.2016 Nov 4，5(12)：e1254854；ACS Chem Biol.2016 Apr 15，11(4)：1012-8)。雖然該小分子激動目前已經進入臨床II期，但是有關該靶點激動劑的藥物仍然非常少，并且無上市藥物出現，已公開的專利有如WO2015171558、WO2008152260、WO2007068580、WO2007068579、WO2005056516、WO2005056510、WO2005066116、WO00228810，仍需要繼續開發更高效的新的RORγt激動劑，以期為患者提供新的有效的抗癌藥物。

PCT/CN2018/105008(申請日2018.09.11)中描述一種式(I)所示的ROR激動劑，文本中對于其晶型結構未做描述，