[發(fā)明專利]多靶點酪氨酸激酶抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療腫瘤的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202080009321.1
• 申請日: 2020-03-03
• 公開（公告）號: CN113301895B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任文明;唐蜜;楊昌永;廖成;張連山
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;C07D403/04;C07D519/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;徐婕超

本申請公開了一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，本申請所述的多靶點酪氨酸激酶抑制劑選自式(I)所示化合物或其可藥用鹽，EGFR抑制劑選自式(II)化合物或其立體異構(gòu)體、復(fù)合物或其可藥用鹽。

本申請要求申請日為2019年03月04日的中國專利申請201910160268.4的優(yōu)先權(quán)。本申請引用上述中國專利申請的全文。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑與人表皮生長因子受體抑制劑(EGFRi)聯(lián)合在制備治療腫瘤的藥物中的用途，屬于制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在世界范圍內(nèi)，肺癌已成為癌癥死亡的主要原因。在中國，不論是癌癥發(fā)生率還是死亡率，肺癌都占據(jù)了首位。盡管在過去20年內(nèi)推出了更新的幾代細胞毒性藥物和靶向治療，但是晚期肺癌患者、特別是沒有已知的驅(qū)動突變基因的患者生存預(yù)后仍很差，晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌仍是一種有大量醫(yī)療需求未被滿足的致死性疾病。

非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的85％，約75％的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。對于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者選擇合適的系統(tǒng)性治療方式仍在臨床上存在很大的需求。NSCLC又可分為鱗狀細胞癌與非鱗狀細胞癌。非鱗狀細胞癌包括腺癌、大細胞癌及其他亞型細胞癌。非鱗狀細胞癌患者再按照有無驅(qū)動突變基因(EGFR突變或ALK基因重排)進一步分類。

EGFR(Epidermal?Growth?Factor?Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受體家族的一員。通過與其配體-例如表皮生長因子(EGF)的結(jié)合，EGFR在細胞膜上可以形成同源二聚體，或者與家族中其他的受體(比如erbB2、erbB3或erbB4)形成異源二聚體。這些二聚體的形成，可引起EGFR細胞內(nèi)關(guān)鍵的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活細胞內(nèi)多個下游的信號通路。這些細胞內(nèi)信號通路在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳導(dǎo)通路失調(diào)，包括配體及受體的表達增高、EGFR基因擴增以及突變等，可促進細胞向惡性轉(zhuǎn)化，并在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管形成中起重要作用。EGFR的過度表達已在許多人類惡性疾病中報道，包括膀胱癌、腦腫瘤、頭頸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和腎臟癌。在許多情況下，EGFR的過度表達與患者的預(yù)后不良有關(guān)。

氨酸激酶抑制劑(TKIs)的抗腫瘤作用機制可能通過以下途徑實現(xiàn)：抑制腫瘤細胞的損傷修復(fù)、使細胞分裂阻滯在G1期、誘導(dǎo)和維持細胞凋亡、抗新生血管形成等。EGFR過度表達常預(yù)示病人預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、對化療藥物抗拒、激素耐藥、生存期較短等。FDA已批準多種多靶點TKIs上市，如：索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)和Sunitinib(Sutent，SU-11248)，其中Sunitinib于2006年1月份批準上市，治療GIST和晚期腎癌。由于目前臨床上除了伊馬替尼外，沒有治療晚期GIST的藥物，治療腎癌的藥物也很少，所以Sunitinib的結(jié)果令人鼓舞。WO2007085188公開了一種與Sunitinib類似的化合物，如下式(I)所示，其可能更好地應(yīng)用于上述腫瘤的治療。該化合物化學(xué)名為5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氫-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮，已知其具有抑制參與腫瘤增殖和血管生成，能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，臨床上可用于腎癌、胃腸間質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等多種腫瘤的治療。

WO2016054987A公開了一種式(II)結(jié)構(gòu)所示的4-取代-(2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物，該化合物具有抑制L858R?EGFR突變體、T790M?EGFR突變體和外顯子19缺失激活突變體的活性，可以用來治療單獨或部分地由EGFR突變體活性介導(dǎo)疾病，WO2017161937公開了式(II)所示EGFR抑制劑的甲磺酸鹽，