[發明專利]他發米帝司的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202080007389.6
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN113242855B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 陳敏華;張婧;鄒思茗
• 申請（專利權）人: 蘇州科睿思制藥有限公司
• 主分類號: C07D263/57
• 分類號: C07D263/57;A61K31/423;A61P25/00
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公開了他發米帝司(化合物I)的新晶型及其制備方法，含有該晶型的藥物組合物，以及該晶型在制備治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣病變引發的疾病的藥物中的用途。該他發米帝司晶型比現有技術具有一種或多種改進的性質，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

技術領域

本發明涉及晶體化學領域。具體而言，涉及他發米帝司的晶型及其制備方法和用途。

背景技術

他發米帝司游離酸能夠穩定轉甲狀腺素素蛋白(TTR)，阻止天然TTR四聚體解離成單體，抑制TTR淀粉樣原纖維形成，可用于治療轉甲狀腺素素蛋白淀粉樣病。他發米帝司由輝瑞開發，于2019年在美國上市，商品名為VYNDAMAX。

他發米帝司游離酸(以下稱為“化合物I”)的化學名稱為：6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑，其結構式如下：

晶型是化合物分子在微觀結構中三維有序排列而形成晶格的固體，藥物多晶型現象是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型。因為理化性質不同，藥物的不同晶型可能在體內有不同的溶出、吸收，進而在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性。特別是對難溶性固體藥物，晶型的影響會更大。因此，藥物晶型必然是藥物研究的重要內容，也是藥物質量控制的重要內容。

根據FDA藥物共晶指南，藥物共晶由兩種或兩種以上不同的分子(其中一個是活性藥物成分(API))在同一個晶格中按一定的化學計量比通過非離子鍵和非共價鍵結合而成的晶體材料。藥物共晶為在傳統的原料藥固體形態(如鹽和多晶型)的基礎上設計固體形態提供了機會。藥物共晶可以用來提高藥物的生物利用度和穩定性，并在藥物生產過程中提高原料藥的加工性能。藥物共晶的另一個優點是，對于一些因缺少可電離官能團而難以成鹽的原料藥，藥物共晶可為其提供更多的固態形式。

WO2016038500中披露了化合物I的晶型1/2/4/6，其中晶型2為四氫呋喃溶劑合物，晶型4和晶型6不穩定，不適宜制劑開發，晶型1相較于晶型2/4/6更加穩定。但本申請發明人經研究發現，晶型1溶解度較低。WO2019175263披露了化合物I的一個醋酸溶劑合物和一個化合物I晶型，但本申請發明人經研究發現，該化合物I晶型不能在制劑中穩定。

為克服現有技術的缺點，本申請的發明人制備了本發明提供的化合物I的富馬酸共晶CSV、戊二酸共晶CSVI和己二酸共晶CSVII，其在理化性質，制劑加工性能及生物利用度等方面具有優勢，例如在熔點，溶解度，引濕性，提純作用，穩定性，黏附性，可壓性，流動性，體內外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在優勢，特別是穩定性好、溶解度高、引濕性低、制劑溶出度高，解決了現有技術晶型存在的問題，對含他發米帝司的藥物開發具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的主要目的是提供他發米帝司的新晶型及其制備方法和用途。

根據本發明的目的，本發明提供化合物I與富馬酸的共晶CSV(以下稱作“晶型CSV”)。

一方面，使用Cu-Kα輻射，所述晶型CSV的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ值為13.4°±0.2°、22.8°±0.2°、20.8°±0.2°處有特征峰。

進一步地，所述晶型CSV的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ值為18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的1處、或2處、或3處有特征峰；優選地，所述晶型CSV的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的3處有特征峰。

進一步地，所述晶型CSV的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ值為15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的1處、或2處、或3處有特征峰；優選地，所述晶型CSV的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的3處有特征峰。