[發明專利]通過切向流過濾獲得低分子量肝素的方法

在審

• 申請號: 202080001040.1
• 申請日: 2020-04-24
• 公開（公告）號: CN112673027A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 古伊萊莫·弗蘭科羅德里格斯;伊本·古蒂耶羅阿杜里斯
• 申請（專利權）人: 羅威制藥股份有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;陳九洲

1.獲得平均分子量分布在3.0到5.0KDa之間的平均分子量肝素(LMWH)的方法，所述方法包括以下階段：

a)提供一種寡糖鏈分布范圍在0.6到10KDa之間、肝素濃度約達到4％w/v的解聚肝素溶液；

b)使用標稱截面不大于1KDa的膜在水相中通過切向流過濾(TFF)進行至少一次濃縮階段，直到肝素濃度達到25％w/v，從而獲得所述LMWH。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，階段(b)通過TFF進行第一濃縮階段，直到肝素濃度達到10％w/v，并且通過TFF進行第二濃縮階段，直到肝素濃度達到約10％至約25％w/v之間。

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述第二濃縮階段進行至肝素濃度達到約12％至約22％w/v之間。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中進行使所述肝素溶液澄清的階段(a)。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中至少進行一級深度過濾。

6.根據權利要求5所述的方法，其中，如果僅執行一次濃縮過濾，則在使用所述TFF的濃縮階段之前進行所述深度過濾階段，或者，如果進行一個以上的TFF濃縮階段，則在所述第一TFF濃縮階段之前進行所述深度過濾階段。

7.根據權利要求6所述的方法，其中，如果僅進行一次TFF濃縮階段，則在所述TFF濃縮階段之后進行深度過濾階段，或者，如果進行一個以上的TFF濃縮階段，則在所述第一TFF濃縮階段之前進行所述深度過濾。

8.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中至少執行一個水滲濾階段。

9.根據權利要求8獲得肝素的方法，其中，如果僅進行一次滲濾階段，則在所述TFF濃縮階段之前進行，或者，如果執行一個以上的TFF濃縮階段，則在所述第一TFF濃縮階段之前進行。

10.根據權利要求1至9中任一項所述的方法，至少包括一個使用H₂O₂進行處理的階段。

11.根據權利要求10所述的方法，其中，如果僅執行一個TFF濃縮階段，則在所述TFF濃縮階段之后執行所述H₂O₂處理階段，或者，如果執行一個以上的TFF濃縮階段，則在所述第一TFF濃縮階段之前執行所述H₂O₂處理階段。

12.根據權利要求10所述的方法，其中，如果僅執行一個TFF濃縮階段，則在所述TFF濃縮階段之前執行所述H₂O₂處理階段，或者，如果執行一個以上的TFF濃縮階段，則在所述第一TFF濃縮階段之前執行所述H₂O₂處理階段。

13.根據權利要求1至12中任意一項所述的方法，其中執行一個凍干所獲濃縮物的階段。

14.根據權利要求1至13中任意一項所述的方法，其中未通過分步沉淀法獲得粗解聚的肝素。

15.根據權利1至14中任意一項所述的方法，其中整個方法中不包括部分肝素沉淀。

16.根據權利要求1至15中任意一項所述的方法，其中獲得的所述LMWH的重均分子量(Mw)在以下范圍內

17.根據權利要求1至16中任意一項所述的方法，其中所述粗解聚肝素的重均分子量(Mw)在以下范圍內