[發明專利]氨曲南脂質體凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200810088955.1
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101249074A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 朱正兵
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/427;A61P31/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 孫長龍

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體來說涉及的是注射用氨曲南脂質體制劑及制備方法。

背景技術

氨曲南，化學名稱為：[2S-[2α，3β(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸。對大多數需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用。氨曲南通過與敏感需氧革蘭陰性菌細胞膜上青霉素結合蛋白3(PBP3)高度親合而抑制細胞壁的合成。與大多數β-內酰胺類抗生素不同的是它不誘導細菌產生β-內酰胺酶，同時對細菌產生的大多數β-內酰胺酶高度穩定。適用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內感染、婦科感染、術后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。亦用于治療醫院內感染中的上述類型感染(如免疫缺陷病人的醫院內感染)。

本品臨床用量大，療效確切，市場前景好。但是氨曲南在水溶液中穩定性較差，不宜做成液體制劑例如注射液進行長期存放，因此在一定程度上限制了氨曲南的臨床應用。

發明內容

針對氨曲南在水溶液中穩定性較差不宜做成液體制劑的不足，本發明的目的在于提供一種質量穩定的注射用氨曲南脂質體制劑。

本發明采用如下技術方案：一種氨曲南脂質體凍干制劑，是將氨曲南用含有抗氧劑的由中性磷脂、負電荷磷脂和膽固醇形成的質脂體包封得到的凍干制劑。

所述各成份的重量份數可以為：

氨曲南???????100～3000份

中性磷脂?????50～18000份

負電荷磷脂???0.5～12000份

膽固醇???????2～9000份

抗氧化劑?????0.050～100份

還可以包括糖200～2000份和緩沖劑200～4000份。

所述的緩沖劑可以選自精氨酸、組氨酸、甘氨酸、枸櫞酸鈉和谷氨酸鈉中的一種或幾種。

所述的糖可以選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖和綿白糖中的一種或幾種。

所述的中性磷脂可以選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂和雙肉豆蔻酸卵磷脂中的一種或幾種。

所述的負電荷磷脂可以選自雙肉豆蔻酸磷脂酰甘油、雙月桂酸磷脂酰甘油、雙硬脂酸磷脂酰甘油、雙肉豆蔻酸磷脂酸、雙硬脂酸磷脂酸、雙月桂酸磷脂酸、雙軟脂酸磷脂酸、雙油酸磷脂酰絲氨酸或雙亞油酸磷脂酰肌醇中的一種或幾種。

所述的抗氧劑優選為維生素E。

本發明還提供了一種氨曲南脂質體凍干制劑的制備方法，依次包括如下步驟：

(1)制備空白脂質體：將所用的中性磷脂、負電荷磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑中混合均勻，將溶液中溶劑減壓除去，形成脂質薄膜；配制0.01～0.5mol/L的有機酸溶液，用酸溶液來水化脂質薄膜，水化溫度在40℃～70℃之間，得空白脂質體懸浮液；

(2)均化脂質體：水化完全后制備脂質體至所需粒徑和均勻度，脂質體的粒徑控制在50～300nm；

(3)制備含氨曲南的脂質體：配制0.1～2.0mol/L的堿水溶液，將氨曲南溶于注射用水中，加熱到40℃～70℃，用配制好的堿水溶液調節空白脂質體懸浮液至堿性，將氨曲南溶液和堿性空白脂質體懸浮液混合均勻并在40℃～70℃下保溫30分鐘；

(4)制備氨曲南脂質體混懸液：按重量比配制濃度為3％～20％的糖水溶液并加入緩沖劑調節pH值至5.0～7.0，緩沖劑的含量為0.2％～10％，得脂質體分散液，然后用本分散液洗滌含氨曲南的脂質體，利用滲析過濾法使氨曲南脂質體溶液置換為pH值5.0～7.0的脂質體分散液，使氨曲南脂質體分散在與人體生理環境類似的糖水溶液中，得氨曲南脂質體混懸液；

(5)定容、除菌、分裝、凍干：加注射用水定容，將氨曲南脂質體懸浮液用微孔濾膜過濾除菌，分裝，冷凍干燥得成品。

所述的有機酸可以選自枸櫞酸、琥珀酸、乙酸、草酸、葡萄酸、乳糖酸、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸。

所述的堿可以選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀或氫氧化鈉。