[發(fā)明專利]用于治療眼睛和皮膚的疾病和病癥的環(huán)孢菌素衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980135354.4
• 申請日: 2009-07-09
• 公開（公告）號: CN102149402A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·E·加斯特
• 申請（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P27/02;A61P31/00;A61P17/06;A61P17/00;C07K7/64
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

相關(guān)申請的相互參引

本申請要求享有2008年7月10日提交的序列號為61/134,510的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，該申請以這種具體引用的方式全文納入本說明書。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用新環(huán)孢菌素衍生物治療眼睛和/或皮膚的疾病和病癥的方法。本發(fā)明具體涉及使用某些新環(huán)孢菌素衍生物治療水液缺乏性干眼狀態(tài)(aqueous?deficient?dry?eye?state)、晶狀體過敏性眼內(nèi)炎和眼葡萄膜炎。

背景技術(shù)

正常眼睛的外露部分被一薄層淚膜覆蓋。連續(xù)淚膜的存在對于角膜和結(jié)膜上皮組織的健康很重要并為角膜提供視覺上的高質(zhì)量表面。此外，淚膜的水性部分在眨眼時對眼瞼起到潤滑劑的作用。此外，已知淚液中包含的某些酶，例如免疫球蛋白A、溶菌酶和β-溶菌素(beta?lysin)有抑菌特性。

完好的淚系統(tǒng)能形成并保持正常結(jié)構(gòu)的連續(xù)淚膜。淚器由分泌系統(tǒng)(源頭)、分配系統(tǒng)和排出系統(tǒng)(漏點(diǎn)(the?sink))。在分泌系統(tǒng)中，淚水由主淚腺和副淚腺提供。

淚膜的主體是由這樣的淚水構(gòu)成的。淚水的持續(xù)產(chǎn)生和排出對于保持角膜和結(jié)膜上皮組織處于濕潤狀態(tài)、為上皮呼吸提供營養(yǎng)、提供抑菌物質(zhì)和通過淚水流動清潔眼睛表面是很重要的。

淚膜異常包括淚水產(chǎn)生的完全的或部分的缺陷(干燥性角膜結(jié)膜炎或KCS)。

在相對較輕的情況下，KCS的主要癥狀是對外源物質(zhì)敏感或輕微的搔癢感。這可能會發(fā)展為持續(xù)而強(qiáng)烈的灼燒感或刺激感，這會使患者虛弱。

更嚴(yán)重的形式可發(fā)展至罹患絲狀角膜炎，這是一種疼痛的病癥，其特征是出現(xiàn)許多細(xì)線和細(xì)絲附著在角膜表面。證據(jù)表明這些細(xì)絲表示正常角膜上皮細(xì)胞的連續(xù)性被打破。眼瞼運(yùn)動產(chǎn)生的剪切力拉動這些細(xì)絲，產(chǎn)生疼痛。治療這個階段的KCS非常困難。

KCS常見的并發(fā)癥是繼發(fā)性感染。眼睛正常防御機(jī)制可能會受到一些破壞，據(jù)推測是由于患有KCS的患者淚水中的抗菌性溶菌酶濃度的降低造成的。

盡管KCS可以在沒有任何其他明顯系統(tǒng)異常性的情況下形成，但是KCS常常與全身性疾病相關(guān)。KCS可能作為被稱作斯耶格倫綜合征(Sjogren’s?syndrome)的巨大的全身牽連性疾病的一部分出現(xiàn)。該疾病一般包括干眼、口干燥和關(guān)節(jié)炎。

在KCS(作為斯耶格倫綜合征的一部分或作為單獨(dú)的病癥)中，在淚腺中可見的最初的組織上的變化是與腺組織退化相關(guān)的局灶性淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞的浸潤。這些變化類似于在其他組織的自身免疫疾病中所見的變化，據(jù)此推測KCS有自身免疫基礎(chǔ)。

斯耶格倫綜合征被認(rèn)為是外分泌腺功能失調(diào)。特征性地，淚腺被單核細(xì)胞浸潤，最終導(dǎo)致腺結(jié)構(gòu)的破壞。

對KCS的常規(guī)治療是針對癥狀。一般通過用人工淚水替代物補(bǔ)充淚水來治療水液缺乏性干眼狀態(tài)。但是，癥狀的緩解受到所給予的人工淚溶液在眼內(nèi)的停留時間的限制。給予眼睛的人工淚溶液的作用一般在約30至45分鐘內(nèi)消失。因此，雖然在最初起到緩解效果，但是此類產(chǎn)品的作用不能持續(xù)足夠長的時間。由于需要按補(bǔ)充正常淚水的需要來反復(fù)對眼睛給予人工淚溶液，這對患者來說不方便。此外，這樣的治療僅能減輕干眼狀態(tài)的癥狀而不能治愈干眼狀態(tài)的任何根本病癥或起因。

對斯耶格倫綜合征患者的淚腺的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一些淚腺發(fā)炎的跡象。這樣的炎癥可能僅僅是由患者的正常變老造成的。已經(jīng)提出使用抗炎劑可能會減輕腺體炎癥。已提倡在這些病癥中全身性地使用皮質(zhì)類固醇。但是，還沒有確定在干眼狀態(tài)下全身性使用類固醇的優(yōu)點(diǎn)。在大部分的干眼病例中，長期使用抗炎劑的危害似乎超過了它們的潛在優(yōu)點(diǎn)。

在干眼狀態(tài)的治療中還建議手術(shù)方法。在有明顯的結(jié)膜破壞的情況下，提倡粘膜移植。還建議可在治療干眼時使用腮腺(唾液)管移植。但是，治療干眼病癥的手術(shù)變更療法是一種明顯的補(bǔ)救措施，而對這些改變帶來的任何益處還不確定。

還建議經(jīng)口腔給藥毛果蕓香堿的稀釋溶液以刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮功能來增加淚水的產(chǎn)生。這種治療方法沒有得到普遍支持，因?yàn)閿z取毛果蕓香堿產(chǎn)生很多令人不適的副作用。