[發明專利]一種3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202011644848.X
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112661690B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 吳戈;周雪瑩;張文亮
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: C07D207/456
• 分類號: C07D207/456
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種3?氯?4?胺基馬來酰亞胺化合物的制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以N?氯代丁二酰亞胺、仲胺和N?取代馬來酰亞胺為反應原料，在過渡金屬銅催化作用下，利用原位生成的氯胺化試劑，通過自由基串聯反應得到3?氯?4?胺基馬來酰亞胺化合物。所述方法反應條件簡單、產物的產率和純度高，為3?氯?4?胺基馬來酰亞胺化合物的制備開拓了合成路線和方法，具有良好的應用潛力和研究價值。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，尤其是涉及一種3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物的制備方法。

背景技術

3，4-雙官能化馬來酰亞胺作為核心骨架廣泛存在于海洋天然生物堿和具有重要生物活性的抗腫瘤活性分子、候選藥物分子和AIE熒光材料中，例如：G2細胞周期檢查點激酶Isogranulatimide、LPS誘導巨噬細胞抑制劑Himanimide A、抗乳腺癌藥Camphorataimide B、特異性Porcupine抑制劑、海洋生物堿aqabamycin G和肝臟x受體激動劑GSK3987。此外，馬來酰亞胺還可以進行豐富多樣的官能團轉換合成琥珀酰亞胺、四氫吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索從廉價易得的原料高效構建3，4-雙官能化馬來酰亞胺成為當前有機化學、藥物化學和材料科學研究的熱點之一。

因此，設計新穎的合成策略和路徑再馬來酰亞胺母核結構上引入不同的雙官能團有利于馬來酰亞胺創新藥的研發和發現。胺鹵化試劑自從1953年發現以來，就廣泛應用于烯烴的胺鹵化反應合成β-鹵代的有機胺類化合物，這類反應往往使用相對穩定的磺酰胺氯或者酰胺氯化試劑，2019年，Fu Junkai課題組首次報道了含有8-胺基喹啉作為導向基團的末端烯烴與胺鹵化試劑，在銅催化作用下實現了烯烴的胺氯化和胺溴化反應(DirectedCopper-Catalyzed Intermolecular Aminative Difunctionalization of UnactivatedAlkenes，J.Am.Chem.Soc.2019，141，46，18475-18485)；至今為止，利用胺鹵化試劑作為底物，實現烯烴的氧化胺鹵化反應未見報道。最近，我們課題組報道了銅催化馬來酰亞胺的胺硒基化反應(Oxidative Aminoarylselenation of Maleimides via Copper-CatalyzedFour-Component Cross-Coupling，Organic Letters 2019，21，3，745-748)和馬來酰亞胺的硫胺化反應(Copper-Catalyzed Oxidative Thioamination of Maleimides withAmines and Bunte Salts，Org.Lett.2020，22，5，1863-1867)。考慮到β-碘代烯胺結構在創新藥物研發中的重要性，因此，利用簡便、易于處理的實驗操作條件、底物廉價易得的原料來制備3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物的反應顯得尤為重要，尤其是利用原位生成的氯胺化試劑實現3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物的反應，至今未曾報道，仍存在繼續進行研究和探索的必要，這也是本發明得以完成的基礎和動力所在。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物的制備方法的合成路線問題。

為解決以上技術問題，本發明提供下述技術方案：

一種3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物的制備方法，在有機溶劑中，氧氣條件下，以N-氯代丁二酰亞胺、仲胺和N-取代馬來酰亞胺為反應原料，氧氣條件下，在過渡金屬銅催化作用下，利用原位生成的氯胺化試劑，通過自由基串聯反應得到3-氯-4-胺基馬來酰亞胺化合物；

上述的反應過程，可用下述的反應式表示：

所述N-氯代丁二酰亞胺、仲胺和N-取代馬來酰亞胺的摩爾比為3∶3∶1。