[發(fā)明專利]一種益母草堿衍生物及其在制備預(yù)防或治療缺血性腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011643863.2
• 申請(qǐng)日: 2020-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN112552211B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李峰;侯英偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島海合生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16;C07C279/08;C07C323/58;C07K5/078;C07K5/097;A61K31/245;A61K31/401;A61K31/235;A61K38/05;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 青島合創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

本發(fā)明提供了一種益母草堿衍生物及其在制備預(yù)防或治療缺血性腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。所述益母草堿衍生物具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，其中X選自O(shè)或NH；Y選自任意一種天然氨基酸、取代的氨基酸或氨基醇；Z選自H、脯氨酸、任意一種取代的脯氨酸。經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明提供的益母草堿衍生物具有神經(jīng)保護(hù)、減少腦梗死面積及動(dòng)物神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分的作用，且安全性良好，因此對(duì)于開發(fā)新型的預(yù)防或治療缺血性腦血管疾病的藥物具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種益母草堿衍生物及其在制備預(yù)防或治療缺血性腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦卒中指因血管輸送血流量和氧含量不足所導(dǎo)致的腦血管疾病，從病理性質(zhì)上來講可分為兩種，即缺血性卒中與出血性卒中。出血性卒中是由于腦實(shí)質(zhì)或腦血管出血所造成的腦部損傷，缺血性卒中指的是因腦血管堵塞，腦血流減少或缺失而引起的腦部梗死的疾病。臨床卒中病例表明，缺血性的占80％，出血性的占15％，其余5％病因不明，由此可見缺血性腦卒中是一種極具破壞性的疾病。從全球死亡病例數(shù)據(jù)分析，腦卒中是造成人類死亡的主要的原因之一，占全球死亡病例的5.2％，發(fā)病率高、治愈率低，且致殘率高(約13％)。由于腦卒中多發(fā)于中老年人群，發(fā)病原因復(fù)雜且難以預(yù)防，造成的身體殘疾是一種持續(xù)性的危害，因而給整個(gè)社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)與無法預(yù)估的經(jīng)濟(jì)損失。

目前，再灌注治療(靜脈溶栓和血管內(nèi)治療)被認(rèn)為是治療急性缺血性卒中的有效方法，但由于治療窗口短于其他臨床標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的治療風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，缺血后給予神經(jīng)保護(hù)治療，能夠顯著延長(zhǎng)溶栓治療的時(shí)間窗。因此，許多研究者都開始積極尋找治療缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)藥物，以擴(kuò)大再灌注治療的益處，或在卒中后不久對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞給予保護(hù)。

益母草是一種唇形科的草本開花植物，其地上部分具有廣泛的藥理活性，數(shù)千年來一直作為中藥原料被用于治療痛經(jīng)閉經(jīng)、身體水腫等疾病。目前，已知的益母草中所含有的化合物大約有140個(gè)，其主要活性成分為生物堿、二萜和黃酮類化合物。在這些活性化合物中，以益母草堿和水蘇堿的藥理作用最為廣泛，但是水蘇堿具有脂溶性差、生物利用度低的缺陷；而益母草堿在體內(nèi)易發(fā)生葡萄糖醛酸化，生物利用度低。所以，在益母草堿的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)修飾與改造，提高其生物利用度對(duì)于開發(fā)新型缺血性腦血管藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種益母草堿衍生物及其在制備預(yù)防或治療缺血性腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明經(jīng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明基于益母草堿結(jié)構(gòu)的衍生物具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠明顯減少減少腦梗死面積。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種益母草堿衍生物，所述益母草堿衍生物具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)：

其中，

X選自O(shè)或NH；

Y選自任意一種天然氨基酸、取代的氨基酸或氨基醇；

Z選自H、脯氨酸、任意一種取代的脯氨酸。

進(jìn)一步的，所述益母草堿衍生物通式(I)中的Y選自甘氨酸、α-丙氨酸、β-丙氨酸、2-氨基乙醇；Z選自H、

進(jìn)一步的，所述益母草堿衍生物具體為SL01、SL02、SL03、SL04、SL05、SL06、SL07、SL08、SL09和SL10，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明還提供了所述的益母草堿衍生物在制備預(yù)防或治療缺血性腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，所述益母草堿衍生物包括SL01、SL04，其結(jié)構(gòu)式如下：

進(jìn)一步的，所述益母草堿衍生物的使用濃度為10～30μM。