[發明專利]司美替尼的合成方法

在審

• 申請號: 202011643562.X
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112759552A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 黃祥泉;柳少群;頓偉;陳龍;余艷平;范昭澤;李緒榮;胡仁軍
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D235/06
• 分類號: C07D235/06
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 王江能

1.一種司美替尼的合成方法，其特征在于，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與二乙氧基甲烷、以及吡啶接觸，以便獲得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物與LiOH接觸，以便獲得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物與式4所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物司美替尼。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，包括如下步驟：在室溫下，將化合物1和CH₃CN混合，攪拌，緩慢加入H₂O，然后加入二乙氧基甲烷，加熱保持溫度在55℃～65℃反應2.5小時～3.5小時，然后再緩慢加入吡啶，繼續保持溫度在55℃～65℃反應8～15min，將反應液冷卻至室溫，反應液出現大量白色固體，抽濾、干燥得到式2所示化合物，式2所示化合物可不經純化直接用于下一步反應。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，式1所示化合物與二乙氧基甲烷、以及吡啶的摩爾比為1：(1.0～1.2)：(1.8～2.5)。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，式1所示化合物與二乙氧基甲烷、以及吡啶的摩爾比為1：1.05：2。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，包括如下步驟：在室溫下，攪拌狀態下向THF中加入化合物2，再緩慢加入LiOH溶液，升溫至36℃～45℃攪拌反應，反應完畢后，將反應液冷卻至室溫，減壓除去THF，緩慢加入稀鹽酸調節pH＝6、抽濾，干燥得到式3所示化合物；

任選地，在步驟(2)中，于36℃～45℃下，使得式2所示化合物與LiOH接觸，攪拌反應1.5～2.5小時；

任選地，在步驟(2)中，于40℃下，使得式2所示化合物與LiOH接觸，攪拌反應2小時；

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，式2所示化合物與LiOH的摩爾比為1：(1.8～2.3)，優選式2所示化合物與LiOH的摩爾比為1：2。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，包括如下步驟：在室溫下，將化合物3、化合物4和DMF混合攪拌均勻，再滴加N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，保持在室溫下攪拌反應，反應完畢后，將反應液冷卻至室溫，加入H₂O，攪拌10min后抽濾，濾餅用適量的丙酮打漿洗滌，再將濾餅過濾、干燥，得到式I所示化合物。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，于室溫下，使得式3所示化合物與式4所示化合物、以及DIPEA接觸，攪拌反應1.5～2.5小時；優選于室溫下，使得式3所示化合物與式4所示化合物、以及DIPEA接觸，攪拌反應2小時；

任選地，在步驟(3)中，式3所示化合物與式4所示化合物、以及DIPEA的摩爾比為1：(1.0～1.2)：(1.0-1.5)；

任選地，在步驟(3)中，式3所示化合物與式4所示化合物、以及DIPEA的摩爾比為1:1.1:1.2。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，合成制備式I所示化合物的合成路線可以如下所示：

10.根據權利要求1-9所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)在室溫下，將化合物1(5.0g,12.87mmol)和CH₃CN(30mL)混合，攪拌，緩慢加入H₂O(5mL)，然后加入二乙氧基甲烷(1.41g,13.51mmol)，加熱保持溫度在60℃反應3小時，然后再緩慢加入吡啶(2.036g,25.74mmol)，繼續保持溫度在60℃反應10min，將反應液冷卻至室溫，反應液出現大量白色固體，抽濾、干燥得到式2所示化合物，為白色固體，得量5.1g，粗品收率96.1％，此粗品無需純化直接用于下一步反應；

(2)在室溫下，攪拌狀態下向THF(35mL)中加入化合物2(3.5g,8.482mmol)，再緩慢加入含LiOH(407mg,17mmol)的2M LiOH溶液，升溫至40℃攪拌反應2h，反應完畢后，將反應液冷卻至室溫，減壓除去THF，緩慢加入2M稀鹽酸調節pH＝6、抽濾，干燥得到式3所示化合物，為白色固體，得量3.20g，收率94.7％；

(3)在室溫下，將化合物3(2.0g,5mmol)、化合物4(424mg,5.5mmol)和DMF(20mL)混合攪拌均勻，再滴加DIPEA(775.5mg,6mmol)，保持在室溫下攪拌反應2h，反應完畢后，將反應液冷卻至室溫，加入H₂O(60mL)，攪拌10min后抽濾，濾餅用適量的丙酮打漿洗滌，再將濾餅過濾、干燥，得到式I所示化合物，為白色固體，得量2.10g，收率91.5％，HPLC純度為99.6％。