[發明專利]雙硫侖在制備防治NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011642796.2
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112641768A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: 胡文輝;楊忠金;孫平;鄧文敏;熊兮;陳秀會;陳燕紅
• 申請（專利權）人: 廣州醫科大學
• 主分類號: A61K31/145
• 分類號: A61K31/145;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/06
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 萬志香

本發明涉及一種雙硫侖在制備防治NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。本發明在研究中發現，雙硫侖可以有效地抑制NLRP3炎癥小體活化，抑制炎癥活化信號分子Caspase?1 P20和炎癥細胞因子IL?1β的成熟和分泌，對于NLRP3炎癥小體相關疾病具有良好的防治作用，尤其是對于腹膜炎和痛風性關節炎，具有顯著的防治效果。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種雙硫侖在制備防治NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

NLRP3炎癥小體是一種模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)，是Caspase-1的炎癥性激活平臺。它能夠識別外源性的病原體相關分子模式(pathogen-associated molecμlar pattern，PAMP)如脂多糖LPS、病毒RNA或內源性的損傷相關分子模式(damage-associated molecμlar pattern，DAMP)如DNA、內毒素、尿酸、ATP、Aβ和細胞碎片等。這些物質異常的出現在細胞外或細胞內的某個部位，使組織的穩態受到刺激而激活NLRP3炎癥小體，抵抗外源性或內源性因素對機體的損害，但過度激活的NLRP3炎癥小體會導致多種疾病發生發展，例如痛風、2型糖尿病以及神經退行性疾病等。盡管在基礎研究中許多抑制劑對NLRP3炎癥小體相關的疾病都有一定的緩解作用，但目前臨床上，仍缺乏抑制NLRP3炎癥小體活化的藥物。

發明內容

基于此，本發明的目的是提供一種雙硫侖在制備防治NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。

具體技術方案如下：

雙硫侖在制備防治NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。

本發明的另一目的是提供一種防治NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物，包括雙硫侖以及藥學上可接受的輔料。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

雙硫侖(disulfiram，DSF)的結構式為其分子式為C₁₀H₂₀N₂S₄，分子量為297，CAS號為97-77-8。雙硫侖是一種傳統的戒酒藥物，安全無毒，藥理作用強，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會產生嚴重不適，而達到戒酒的目的。

本發明的發明人在研究中意外地發現，雙硫侖可以有效地抑制NLRP3炎癥小體活化，抑制炎癥活化信號分子Caspase-1P20和炎癥細胞因子IL-1β的成熟和分泌，對于NLRP3炎癥小體相關疾病具有良好的防治作用，尤其是對于腹膜炎和痛風性關節炎，具有顯著的防治效果。

附圖說明

圖1為DSF可以濃度依賴性的抑制Nigericin(A)和ATP(B)誘導IL-1β的分泌的效果圖；

圖2為免疫印跡(WB)檢測DSF可以濃度依賴性的抑制Nigericin和ATP誘導的Caspase-1的活化以及IL-1β的分泌的效果圖；

圖3為DSF抑制LPS誘導的腹膜炎中腹腔液和血清IL-1β的產生的效果圖；

圖4為DSF抑制MSU誘導的痛風的效果圖；

圖5為DSF抑制IMQ誘導的銀屑病的效果圖，以及各組皮膚紅斑和鱗屑評分統計圖；

圖6為DSF抑制IMQ誘導銀屑病皮膚中IL-1β的產生以及抑制皮膚厚度的效果圖；

圖7為DSF抑制IMQ誘導銀屑病小鼠脾臟腫大的效果圖；

圖8為DSF對IMQ誘導銀屑病小鼠的體重影響不大，毒性比陽性對照藥甲氨蝶呤弱。

具體實施方式