[發明專利]苯基丙烯酰胺基喹啉類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011640826.6
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112694439B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 鄭立運;金波;鄒敏;王強;方先珍;張壯麗;李佳雯;王明升;夏書梼;黃小婉;郭桐;張曉
• 申請（專利權）人: 河南省醫藥科學研究院
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;A61K31/4706;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 張炳楠

本發明屬于抗癌藥物領域，具體涉及一種苯基丙烯酰胺基喹啉類衍生物及其制備方法和用途。本發明提供下式I所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽：與現有抗腫瘤藥物相比，本發明化合物對如A431，SKOV3，SK?BR?3和BT474等具有優異的抗腫瘤活性，存在很好的應用前景。并且，本發明化合物的制備方法成本低、步驟簡單、反應條件溫和、產率高、易于后處理。

技術領域

本發明屬于抗癌藥物領域，具體涉及一種苯基丙烯酰胺基喹啉類衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

癌癥是導致人類死亡的主要原因之一，治療手段包括手術，放療，化療等，手術與放療相結合只有在實體局部腫瘤是有效的，在轉移性腫瘤的情況下，化療是延長生命最常用的手段。雖然許多患者病情得到了有效控制，但治療過程中經常面臨各種副作用，或者一段時間后獲得耐性，病情再次復發，因此，抗腫瘤劑的研發具有重要意義。

蛋白酪氨酸激酶能夠催化與細胞生長和分化的調節有關的各種蛋白中特異性的酪氨酰殘基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分為受體(如EGFR、HER2(C-ERB-2)、C-MET、TIE-2、PDGFR、FGFR)或非受體(如C-SRC、LCK、ZAP70)激酶。已表明許多此類激酶的不適當或非受控地激活(例如由過度表達或突變所致的異常的蛋白酪氨酸激酶活性)會導致細胞生長不受控制。蛋白酪氨酸激酶如HER2、C-SRC、C-MET、EGFR和PDGFR等的異常活性與人的惡性腫瘤有關。例如，升高的EGFR活性與非小細胞肺癌、膀胱癌以及頭和頸部癌有關，升高的HER2活性與乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌癥有關。因而，抑制蛋白酪氨酸激酶應能提供對上述腫瘤的治療。

目前，抗腫瘤藥物普遍存在非選擇性、急性毒性或細胞耐藥性較高的缺陷。研究表明，多靶點抗癌藥物有望提高單靶點抗癌藥物的治療效果，并降低耐藥性，為此是抗癌藥物研發的重要研究方向。因此，需要開發多靶點的新抗癌藥物，以豐富治療方案的選擇和/或改善現有抗癌藥物的問題。

發明內容

為改善現有技術的上述問題，本發明提供下式I所示的化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽：

其中，R₁選自CN、鹵素、OH、SH、無取代或被一個或多個R_a取代的下列基團：C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、NH₂、-Y-C(O)R₆、-C(O)-Y-R₆、-Y-S(O)₂R₇、-S(O)₂-Y-R₇；

每一個Y相同或不同，彼此獨立地選自化學鍵或-O-；

R₂、R₃相同或不同，彼此獨立地選自H、無取代或被一個或多個R_b取代的下列基團：C_1-40烷基、C_3-40環烷基、C_6-20芳基、5-20元雜芳基、3-20元雜環基；

R₄選自無取代或被一個或多個R_c取代的C_6-20芳基；

R₅選自無取代或被一個或多個R_d取代的C_1-40烷基；