[發(fā)明專利]吡啶基取代的喹啉類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011640042.3
• 申請(qǐng)日: 2020-12-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112625025B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒敏;金波;鄭立運(yùn);王明升;李佳雯;王強(qiáng);方先珍;張壯麗;夏書(shū)梼;黃小婉;郭桐;張曉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院;鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 張炳楠

本發(fā)明屬于抗癌藥物領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶基取代的喹啉類衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供下式I所示的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：與現(xiàn)有抗腫瘤藥物相比，本發(fā)明化合物對(duì)如A431，SK?BR?3和BT474等具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，存在很好的應(yīng)用前景。并且，本發(fā)明化合物的制備方法成本低、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、易于后處理。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗癌藥物領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶基取代的喹啉類衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

大多數(shù)的癌癥是具有高死亡率的致命性疾病，目前其發(fā)病率在各個(gè)年齡段都有上升的趨勢(shì)，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家。世界衛(wèi)生組織指出，癌癥是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，預(yù)計(jì)到2030年，全球每年的癌癥死亡人數(shù)將提高到1310萬(wàn)。

蛋白酪氨酸激酶能夠催化與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白中特異性的酪氨酰殘基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分為受體(如EGFR、HER2(C-ERB-2)、C-MET、TIE-2、PDGFR、FGFR)或非受體(如C-SRC、LCK、ZAP70)激酶。已表明許多此類激酶的不適當(dāng)或非受控地激活(例如由過(guò)度表達(dá)或突變所致的異常的蛋白酪氨酸激酶活性)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。蛋白酪氨酸激酶如HER2、C-SRC、C-MET、EGFR和PDGFR等的異常活性與人的惡性腫瘤有關(guān)。例如，升高的EGFR活性與非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌以及頭和頸部癌有關(guān)，升高的HER2活性與乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌癥有關(guān)。因而，抑制蛋白酪氨酸激酶應(yīng)能提供對(duì)上述腫瘤的治療。

目前，抗腫瘤藥物普遍存在非選擇性、急性毒性或細(xì)胞耐藥性較高的缺陷。研究表明，多靶點(diǎn)抗癌藥物有望提高單靶點(diǎn)抗癌藥物的治療效果，并降低耐藥性，為此是抗癌藥物研發(fā)的重要研究方向。因此，需要開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)的新抗癌藥物，以豐富治療方案的選擇和/或改善現(xiàn)有抗癌藥物的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

為改善現(xiàn)有技術(shù)的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供下式I所示的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R₁選自CN、鹵素、OH、SH、無(wú)取代或被一個(gè)或多個(gè)R_a取代的下列基團(tuán)：C_1-40烷基、C_1-40烷基氧基、NH₂、-Y-C(O)R₆、-C(O)-Y-R₆、-Y-S(O)₂R₇、-S(O)₂-Y-R₇；

每一個(gè)Y相同或不同，彼此獨(dú)立地選自化學(xué)鍵或-O-；

R₂、R₃相同或不同，彼此獨(dú)立地選自H、無(wú)取代或被一個(gè)或多個(gè)R_b取代的下列基團(tuán)：C_1-40烷基、C_3-40環(huán)烷基、C_6-20芳基、5-20元雜芳基、3-20元雜環(huán)基；

R₄選自無(wú)取代或被一個(gè)或多個(gè)R_c取代的下列基團(tuán)：5-20元雜芳基或3-20元雜環(huán)基，條件是所述雜芳基或雜環(huán)基的至少1個(gè)成環(huán)原子為N；

R₅選自無(wú)取代或被一個(gè)或多個(gè)R_d取代的C_1-40烷基；