[發明專利]與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202011639268.1
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112724128A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 孔艷艷;管一暉;李明;謝芳;張政偉;黃琪;肖見飛;楊贇豪;吳平;姜東朗;李駿鵬;周維燕;李修明;朱毓華;宋炯
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61K31/4025;A61P25/28;A61P29/00;A61P9/14;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 趙濬宇

本發明提供了一種與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物、制備方法及應用，屬于有機合成領域。本發明提供的與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物的結構式如式I所示：其中，A為酯基。因為該與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物不僅與孤兒核激素受體α具有高親和力，還能夠降低細胞活力，改變細胞代謝，改變缺乏REV?ERBα的肝細胞和胚胎干細胞中的基因轉錄,而且該與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物制備方法簡單，原料易得,同時還可用于治療與孤兒核激素受體α相關的各種疾病，具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物、制備方法及應用。

背景技術

晝夜節律(例如睡眠-喚醒周期)是存在于24h內的內部節律，這些節律是由下丘腦的上視交叉神經核(SCN)產生的，以整合環境線索并調節多種生物過程。重要的是，這些節奏可能會因衰老或環境/遺傳變化而中斷，從而導致異常的睡眠方式以及其他生理和轉錄障礙。晝夜節律紊亂是許多神經和精神疾病的癥狀，包括AD。AD是眾所周知的伴有淀粉樣蛋白(amyloid-beta,Aβ)斑塊和神經原纖維纏結在大腦中積累，認知障礙和記憶力喪失的神經退行性疾病。晝夜節律紊亂會加劇與AD相關的分子變化。確實，最近的研究表明，晝夜節律直接影響Aβ的動力學和病理學。盡管有晝夜節律系統在Aβ代謝中的作用的證據，但其參與AD的潛在分子機制仍然未知。

Rev-erbα是一種核受體和晝夜節律成分，是小膠質細胞激活和神經炎癥的介體，在AD發病機制中起重要作用。Rev-erbα缺失導致海馬自發性小膠質細胞活化，促炎轉錄本表達增加，繼發星形膠質細胞增多癥。小膠質細胞中失調的晝夜節律生物鐘(Rev-erbα)機制可能會在Aβ清除的情況下影響小膠質細胞的行為。Reverbα-/-小鼠對周圍LPS注射表現出增強的海馬神經炎癥反應，而小分子激動劑SR9009對Rev-erbs的藥理激活抑制了LPS誘導的海馬神經炎癥。Rev-erbα缺失影響神經元的健康，因為缺乏Rev-erbα的原始神經膠質細胞培養的條件培養基會加劇培養的神經元的氧化損傷，Rev-erbα-/-小鼠還表現出顯著改變的皮質靜止狀態功能連接性，類似于在神經退行性模型中觀察到的。

發明內容

本發明是為了解決上述問題而進行的，目的在于提供一種與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物、制備方法及應用。

本發明提供了一種與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物，具有這樣的特征，結構式如式I所示，

式I中，A為酯基。

在本發明提供的與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物中，還具有這樣的特征，其中A為-R₁OR₂，R₁為n為1-10的整數；R₂為酰基、磺?；?、鹵代酰基中的任意一種。

在本發明提供的與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物中，還具有這樣的特征，結構式如式II所示，

本發明提供了一種與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物的中間體，用于制備與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物，具有這樣的特征，其中，中間體的結構式如式III所示，

式III中，B為H、烷氧羰基、鹵代?；?、芐基或芐氧羰基中的任意一種。

本發明提供了一種與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物的制備方法，用于制備上述與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物，具有這樣的特征，其合成路線如下：

，其中，式III中B為H、烷氧羰基、鹵代酰基、芐基或芐氧羰基中的任意一種，R₁為n為1-10的整數。。

在本發明提供的與孤兒核激素受體α具有高親和力的化合物的制備方法中，還具有這樣的特征，其中，式III中B為H時，其合成路線如下：