[發明專利]N-CF2

有效

• 申請號: 202011637271.X
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112645871B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 王光偉;周森
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64;C07D213/71;C07D213/80;C07D213/803;C07D213/82;C07D213/85;C07D215/227;C07D215/38;C07D217/24;C07D405/12;C07J43/00
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 楊歡

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種N?CF₂H?1,2?二氫吡啶?2?酮化合物的合成方法，采用下式(III)進行；其中，化合物1的母體骨架為未活化的吡啶、喹啉或者異喹啉，R為任何取代基。本發明實現了一種新的合成N?CF₂H?1,2?二氫吡啶?2?酮類化合物的方法。該方法對底物適用性廣，收率高，不需要對吡啶類化合物進行預活化，極大地促進了N?CF₂H?1,2?二氫吡啶?2?酮類化合物的規模化生產和應用。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的合成方法。

背景技術

近年來，在化合物中引入含氟官能團一直是合成化學的研究熱點之一。有研究發現，在藥物分子中引入含氟官能團能夠有效改善藥物的代謝穩定性，親脂性，膜通透性等。在含氟官能團中，二氟甲基(CF₂H)受到了極大關注，這是因為它是羥甲基結構(CH₂OH)的電子等排體。除此之外，它還可以通過微弱的氫鍵作用作為氫供體。因此通過引入二氟甲基官能團是改善生物活性分子以及藥物分子特性的有利手段。目前有研究表明N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮是一種新的提高靶受體結合親和力的重要結構單元，而且N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮結構單元也是雙重COX/5-LOX抑制劑的藥效基團，例如塞來昔布類似物，以及1,2-二芳基乙炔類5-LOX抑制劑等。

盡管N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮結構單元在藥物分子等方面有很重要的應用前景，但是目前關于N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的合成卻很少被報道。例如，2006年Ando課題組報道了從2-乙酰胺基吡啶兩步合成N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮化合物(如式(I)示出)。該反應中吡啶類化合物在ClCF₂CO₂Na做氟源，18-crown-6作相轉移催化劑的條件下，在乙腈中回流反應完成N-二氟甲基化，然后經過水解得到目標產物。2010年Knaus課題組也報道了該類反應(如式(II)示出)。2-氯吡啶類化合物在FSO₂CF₂CO₂H做氟源，在碳酸氫鈉做堿的條件下，在乙腈中回流反應得到目標產物。從上述兩個反應中，我們可以發現，吡啶類化合物在吡啶環的鄰位均需要預活化，Ando課題組所用的吡啶類化合物，在吡啶環的鄰位需要構建酰胺結構，而Knaus課題組則需要利用2-氯吡啶類化合物作為原料進行反應，極大地限制了這些方法的大規模應用。因此，發展更實用、更高效的合成N-CF₂-1,2-二氫吡啶-2-酮骨架的方法仍然是很重要和迫切的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的合成方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種N-CF₂H-1,2-二氫吡啶-2-酮化合物的合成方法,采用下式(III)進行；

其中，化合物1的母體骨架為未活化的吡啶、喹啉或者異喹啉，R為任何取代基。

所述的R為H,吸電子基團，或者供電子基團。

所述的R為吸電子基團。

所述的吸電子基團為酰基，醛基，酯基，酰胺基，氰基，磺酰基，含氟烷基，或者鹵素中的一種或者多種。

化合物1的母體骨架為未活化的吡啶時，R取代基的位置為2位，3位，4位，5位和6位；化合物1的母體骨架為未活化喹啉時，R取代基的位置可以是任意位置。