[發(fā)明專利]6-氨基己酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011635755.0
• 申請(qǐng)日: 2020-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN112500304B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬斌;吳燕楓;尹文娟;徐芳芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州蘭陵制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C227/22
• 分類號(hào): C07C227/22;C07C227/40;C07C229/08
• 代理公司: 常州市江海陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

本發(fā)明公開了一種6?氨基己酸的制備方法，它是以己內(nèi)酰胺為原料，經(jīng)堿性水解、中和處理、脫鹽處理、精制處理得到；堿性水解是將己內(nèi)酰胺與氫氧化鈉以及水在一定溫度和一定壓力下進(jìn)行；一定溫度為115～125℃，一定壓力為0.15～0.3MPa，堿性水解的反應(yīng)時(shí)間不超過1.5h。本發(fā)明的堿性水解法通過加壓縮短水解時(shí)間，從而在保證水解完全的情況下，還能夠有效抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而不僅具有較高的反應(yīng)收率，而且具有較高的產(chǎn)物純度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6-氨基己酸的制備方法。

背景技術(shù)

6-氨基己酸，分子式：C₆H₁₃NO₂，是一種重要的功能性化學(xué)藥品，在國(guó)內(nèi)外作為一種止血藥廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，它溶于水后能阻礙纖維蛋白溶解酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，能有效預(yù)防及治療因血纖維蛋白溶解活性增高引起的各種出血。

目前，6-氨基己酸的制備方法主要有化學(xué)合成法、生物合成法以及己內(nèi)酰胺水解法。化學(xué)合成法的不足在于：合成路線較長(zhǎng)，原料成本較高，副產(chǎn)物不易控制，收率較低。生物合成法的不足在于：需要使用價(jià)格昂貴的催化酶，反應(yīng)周期較長(zhǎng)，反應(yīng)條件較為苛刻。

對(duì)于已內(nèi)酰胺水解法，又分為酸性水解法（參見美國(guó)專利文獻(xiàn)US2453234A以及中國(guó)專利文獻(xiàn)CN101125821A、CN109369430A、CN110256268A、CN111100025A等）和堿性水解法。

酸性水解法的優(yōu)點(diǎn)在于：水解效果較好，產(chǎn)物純度較高。

酸性水解法的缺點(diǎn)包括：有的反應(yīng)條件苛刻，有的生產(chǎn)成本較高，有的對(duì)環(huán)境污染較大，有的收率較低。

對(duì)于堿性水解法，中國(guó)專利文獻(xiàn)CN106632474A實(shí)施例1公開了：1、水解反應(yīng)：向500ml瓶?jī)?nèi)投入220g己內(nèi)酰胺，140g氫氧化鈉，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)畢，加入230水稀釋得到水解液。向1000ml瓶?jī)?nèi)加入353水解液，滴加230g、30%工業(yè)鹽酸調(diào)pH為4，倒出待用。2、重氮化反應(yīng)：……。

該文獻(xiàn)涉及的6-氨基己酸僅為中間過渡狀態(tài)，并未分離純化，因此，對(duì)于產(chǎn)物純度以及反應(yīng)收率均沒有任何表征。

中國(guó)專利文獻(xiàn)CN108546234A公開了一種6-氨基己酸的制備方法，它是以己內(nèi)酰胺為原料，經(jīng)堿性水解、中和處理、脫鹽處理、精制處理得到；堿性水解是將己內(nèi)酰胺與氫氧化鈉以及水在100～110℃的溫度下反應(yīng)1～5h，己內(nèi)酰胺與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1～1∶1.3；中和處理是將堿性水解后的物料冷卻至室溫，用稀硫酸中和至pH=7.5；脫鹽處理是將中和處理后的物料進(jìn)行電滲析脫鹽，脫鹽處理以流出液中硫酸根含量＜100ppm為終點(diǎn)。

該文獻(xiàn)只是強(qiáng)調(diào)反應(yīng)收率較高，基本都在95%以上，但是對(duì)于產(chǎn)物純度同樣沒有任何表征。另外，該文獻(xiàn)采用電滲析除鹽，對(duì)于中和處理的要求（pH=7.5）較為苛刻。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有的已內(nèi)酰胺堿性水解法產(chǎn)物純度不高的不足，提供一種不僅反應(yīng)收率較高，而且產(chǎn)物純度較高的6-氨基己酸的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案是：一種6-氨基己酸的制備方法，它是以己內(nèi)酰胺為原料，經(jīng)堿性水解、中和處理、脫鹽處理、精制處理得到。

申請(qǐng)人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：堿性水解雖然具有較高的水解率，但是，這是基于水解時(shí)間較長(zhǎng)的情況下，而水解時(shí)間較長(zhǎng)則會(huì)出現(xiàn)難以通過重結(jié)晶方式去除的副產(chǎn)物，從而導(dǎo)致雖然具有較高的水解收率，但是產(chǎn)物純度較低。

申請(qǐng)人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)：加壓能夠使上述堿性水解朝正向進(jìn)行，從而保證在較短的時(shí)間內(nèi)即可完成堿性水解，從而能夠有效抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

所述堿性水解是將己內(nèi)酰胺與氫氧化鈉以及水在一定溫度和一定壓力下進(jìn)行。