[發明專利]基于低深度高通量基因組測序的染色體拷貝數變異檢測裝置

在審

• 申請號: 202011635354.5
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN112669901A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 張靜波;王偉偉;李小雨;伍啟熹;王建偉;劉倩;唐宇
• 申請（專利權）人: 北京優迅醫學檢驗實驗室有限公司
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16B20/10;G16B30/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 孫怡

本發明涉及生物信息學技術領域，具體公開了一種基于低深度高通量基因組測序的染色體拷貝數變異檢測裝置。所述裝置包括：檢測模塊、數據質控模塊、數據預處理模塊、數據校正及處理模塊和判斷模塊；數據校正及處理模塊通過重復序列和群組CNV剔除、重歸一化、性染色體二倍體化處理、GC校正和mappability校正、以加權線性回歸模型校正不同染色體基線帶來的偏差、PCA降噪、CBS算法降噪、母源污染排除等方式，結合其他處理模塊，提出了一種檢測準確率更高的染色體拷貝數變異檢測裝置。

技術領域

本發明涉及生物信息學技術領域，具體地說，涉及一種基于低深度高通量基因組測序的染色體拷貝數變異檢測裝置。

背景技術

染色體異常是導致孕早期自然流產的重要原因，發生率高達50％-70％。其中染色體數目異常約占96％，結構異常僅為3-5％。非整倍體異常是自然流產中染色體異常的主要形式，占染色體異常的86％以上。對流產物進行染色體異常排查，不僅可以明確本次流產的原因，還可以通過結合遺傳咨詢及輔助生殖手段指導再次妊娠。目前，對流產物進行細胞培養和核型分析，是檢測染色體異常的重要方法。但是細胞培養受樣本不新鮮，微生物污染、母源細胞污染等因素影響，難以得到滿意結果。隨著新一代基因測序技術的發展，以及生物信息技術的引入，使染色體數目異常得以精確檢測。基于新一代測序技術(NGS)的染色體異常檢測技術具有高分辨率，高敏感性，和高準確性等優點。可以檢測100k以上的染色體缺失和重復。且對樣本要求低，可以對污染、凍存標本進行檢測，取材方便，檢測周期短，成本低，彌補了傳統染色體核型分析，FISH技術，CGH的不足。然而，從NGS數據中準確檢測CNVs仍然存在很大挑戰，主要原因包括NGS數據的大數據特性、短讀取長度、序列特定偏差、文庫制備偏差和高噪聲。目前已有的CNV的檢測裝置的存在假陽性率高等缺點，受數據質量的影響較大，僅能對1M以上的區域進行準確檢測。另外，由于受噪聲的影響，對于嵌合比例低于30％的樣本檢測也不準確。

因此，需要提供一種新的染色體拷貝數變異檢測裝置以解決現有技術的問題。

發明內容

針對上述技術問題，本發明的目的是提供一種算法簡化、可以降低假陽率的基于低深度高通量基因組測序的染色體拷貝數變異檢測裝置。

為了實現本發明的發明目的，本發明的技術方案如下：

一種基于低深度高通量基因組測序的染色體拷貝數變異檢測裝置，所述裝置包括：檢測模塊、數據質控模塊、數據預處理模塊、數據校正及處理模塊和判斷模塊；

所述數據校正及處理模塊：將待測樣本基因組通過質控和窗口劃分、歸一化后獲得的每個bin的ratio中的重復序列和群組CNV剔除后，進行進一步優化，并對排除母源污染后的候選CNV區域進行Z檢驗；

所述優化包括：

(1)根據待測基因組每條常染色體的平均ratio，計算絕對偏差的中位數MAD，剔除絕對偏差大于MAD值1倍的染色體，得到剩余的常染色體，再通過所述剩余的常染色體的bin的reads數的均值對全部染色體進行重歸一化；

(2)性染色體處理：

通過閾值來判斷待測樣本的性別，所述閾值由如下方法獲得：統計大量流產組織樣本的h，利用聚類算法，獲得所述閾值；其中，h＝2a/(1+a)，a為待測樣本X染色體與參考基因組hg19比對后唯一reads的比例與待測樣本Y染色體與參考基因組hg19比對后唯一reads的比例之比；

當判斷待測樣本為男性時，對其性染色體上每個bin的ratio進行如下校正：

ratio_{chrX_corrected}＝ratio_chrX+median(ratio_autosome)/2；