[發明專利]西他列汀游離堿及西他列汀磷酸鹽一水合物的合成方法

在審

• 申請號: 202011633112.2
• 申請日: 2020-12-31
• 公開（公告）號: CN113149991A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 塔內加·阿米特·庫瑪;普拉薩德·達南庫拉;黃想亮;黃勤;鐘澤華
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司;宣城美諾華藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

1.一種西他列汀游離堿的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)在偶聯劑、堿、縮合劑和溶劑存在下，式2化合物與式3化合物進行反應，

(2)步驟(1)所得反應體系水洗、分層，分離出有機層，蒸餾，得到式4化合物，

(3)向步驟(2)的反應體系中添加濃鹽酸進行反應，反應完畢后，真空蒸餾并向殘余物中加入水，用堿液調節pH至10-12，用有機溶劑對該體系進行萃取，濃縮有機溶劑，并進行真空蒸餾；

(4)向步驟(3)所得殘余物中加入反溶劑進行反應，過濾分離固體，即得到目標產物式6化合物，

2.根據權利要求1所述的西他列汀游離堿的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的偶聯劑為N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，縮合劑為1-羥基苯并三唑水合物。

3.根據權利要求1所述的西他列汀游離堿的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或N-甲基吡咯烷，溶劑為二氯甲烷；步驟(3)中所述的有機溶劑為二氯甲烷。

4.根據權利要求1所述的西他列汀游離堿的合成方法，其特征在于：步驟(1)的反應溫度為0-30℃，步驟(3)的反應溫度為20-35℃。

5.根據權利要求1所述的西他列汀游離堿的合成方法，其特征在于：步驟(3)中所述的堿液為2M的氫氧化鈉溶液。

6.根據權利要求1所述的西他列汀游離堿的合成方法，其特征在于：步驟(4)中，所述的反溶劑為甲基叔丁基醚，反應溫度為20-26℃。

7.一種西他列汀磷酸鹽一水合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(a)在20-30℃下，將權利要求1～6中任一權利要求所述式6化合物加入異丙醇和水中，加入磷酸，加熱；

(b)向步驟(a)的反應體系中加入式1化合物，保持1.5～3h；

(c)將步驟(b)的反應體系緩慢冷卻，過濾，干燥，得到目標產物(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸鹽一水合物。

8.根據權利要求7所述的西他列汀磷酸鹽一水合物的合成方法，其特征在于：步驟(a)中加熱至78-80℃，磷酸的體積濃度為85％。

9.根據權利要求7所述的西他列汀磷酸鹽一水合物的合成方法，其特征在于：步驟(b)中，緩慢冷卻至68-70℃后，再加入式1化合物，加入完畢后，緩慢冷卻至60-65℃，保持2h。

10.根據權利要求7所述的西他列汀磷酸鹽一水合物的合成方法，其特征在于：步驟(c)中，反應體系在5-7h內緩慢冷卻至10-15℃，攪拌10-12小時后，再進行過濾、洗滌、干燥。