[發明專利]JAK抑制劑化合物及其用途

在審

• 申請號: 202011617816.0
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN113121509A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 路良
• 申請（專利權）人: 路良
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D403/04;C07D401/14;C07D405/14;A61P19/02;A61P37/02;A61P35/00;A61P3/10;A61P27/02;A61P29/00;A61P1/00;A61P25/00;A61P17/00;A61P11
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

1.一種式(I)的化合物：

或其同位素標記化合物、或其光學異構體、幾何異構體、互變異構體或異構體混合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥、或其代謝物，其中：

L為C＝O、O＝S＝O、CH₂或連接鍵；且

X₁為N或CR₁₄；且

X₂為N或CR₁₅；且

X₃為N或CR₁₆；且

R₁₃為H、C_1-6烷基或者C_3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、7-11元雙環雜芳基、11-15元三環基、C_5-11雙環烷基、5-11元雙環雜烷基，且R₁₃被0、1、2、3或4個R₁取代；且

R₁₇選自以下群組：H、C_1-6烷基、C_1-4鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、4-14元雜環烷基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基、(C_3-7環烷基)-C_1-4烷基-、(4-10元雜環烷基)-C_1-4烷基-、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基-、(5-10元雜芳基)-C_1-4烷基-、-C(＝O)-N(R₉)(R₁₀)、-C(＝O)-R₁₂、-C(＝O)-OR₁₂、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)，其中該群組內的各個選項任選地被1、2、3或4個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF₃、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CN、氧代、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_1-4羥烷基、-S-C_1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)(C(＝O)C_1-4烷基)、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵代烷氧基；或者

R₁₃和R₁₇以及與它們相連的L和N原子共同形成4-10元雜環烷基,并且所述4-10元雜環烷基任選地被1、2、3或4個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF₃、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CN、氧代、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_1-4羥烷基、-S-C_1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)(C(＝O)C_1-4烷基)、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵代烷氧基；且

R₁₈、R₁₉各自獨立地選自以下群組：H、C_1-6烷基、C_1-4鹵代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、4-14元雜環烷基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基、(C_3-7環烷基)-C_1-4烷基-、(4-10元雜環烷基)-C_1-4烷基-、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基-、(5-10元雜芳基)-C_1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任選地被1、2、3或4個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF₃、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CN、氧代、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_1-4羥烷基、-S-C_1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)(C(＝O)C_1-4烷基)、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵代烷氧基；或者

R₁₈和R₁₉以及與它們相連的碳原子共同形成C_3-10環烷基、4-10元雜環烷基，并且所述C_3-10環烷基、4-10元雜環烷基任選地被1、2、3或4個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF₃、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CN、氧代、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_1-4羥烷基、-S-C_1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)(C(＝O)C_1-4烷基)、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵代烷氧基；且

R₂的個數為0、1、2、3或4個，并且各個R₂獨立地選自H、鹵素、-OH、-NO₂、-CN、-SF₅、-SH、-S-C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、4-10元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、7-11元雙環雜芳基、-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(C(＝O)R₁₂)、-C(＝O)-N(R₉)(R₁₀)、-C(＝O)-R₁₂、-C(＝O)-OR₁₂、-OC(＝O)R₁₂、-N(R₁₁)(S(＝O)₂R₁₂)、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)、-SR₁₂及-OR₁₂，其中所述-S-C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_3-7環烷基、4-10元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、以及7-11元雙環雜芳基各自任選地被1、2或3個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CN、-OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4鹵代烷氧基、C_3-6環烷基、-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(C(＝O)R₁₂)、-C(＝O)-OR₁₂、-C(＝O)H、-C(＝O)R₁₂、-C(＝O)-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(S(＝O)₂R₁₂)、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)、-SR₁₂及-OR₁₂；且

各個R₁獨立地選自H、鹵素、-OH、-NO₂、-CN、-SF₅、-SH、-S-C_1-4烷基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、C_3-7環烷基、3-10元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、7-11元雙環雜芳基、11-15元三環基、C_5-11雙環烷基、5-11元雙環雜烷基、-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(C(＝O)R₁₂)、-C(＝O)-N(R₉)(R₁₀)、-C(＝O)-R₁₂、-C(＝O)-OR₁₂、-OC(＝O)R₁₂、-N(R₁₁)(S(＝O)₂R₁₂)、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)、-SR₁₂及-OR₁₂，其中所述-S-C_1-4烷基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基任選地被1個、2個、3個或4個R₃取代，并且其中所述C_3-7環烷基、3-10元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、7-11元雙環雜芳基任選地被1個、2個、3個或4個R₄取代；且

R₁₄、R₁₅、R₁₆各自獨立地選自H、-OH、-SH、-CN、鹵素、-NO₂、-SF₅、-S-C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、3-7元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(C(＝O)R₁₂)、-C(＝O)-N(R₉)(R₁₀)、-C(＝O)-R₁₂、-C(＝O)-OR₁₂、-OC(＝O)R₁₂、-N(R₁₁)(S(＝O)₂R₁₂)、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)、-SR₁₂及-OR₁₂，其中所述-S-C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7環烷基、3-7元雜環烷基任選地被1個、2個或3個選自鹵素、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CN、C_1-4烷基、C_3-7環烷基、C_1-4羥烷基、-S-C_1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)(C(＝O)C_1-4烷基)、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵代烷氧基的取代基取代；且

R₃、R₄各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NO₂、-CN、-SF₅、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、3-10元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、7-11元雙環雜芳基、-N(R₅)(R₆)、-N(R₁₁)(C(＝O)R₁₂)、-CON(R₇)(R₈)、-C(＝O)-R₁₂、-C(＝O)-OR₁₂、-OC(＝O)R₁₂、-N(R₁₁)(S(＝O)₂R₁₂)、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)、-SR₁₂及-OR₁₂，其中所述C_1-6烷基、C_3-7環烷基、3-10元雜環烷基、C_5-7芳基、5-7元雜芳基、C_7-11雙環芳基、以及7-11元雙環雜芳基各自任選地被1、2或3個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CN、-OH、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4鹵代烷氧基、C_3-6環烷基、-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(C(＝O)R₁₂)、-C(＝O)-OR₁₂、-C(＝O)H、-C(＝O)R₁₂、-C(＝O)-N(R₉)(R₁₀)、-N(R₁₁)(S(＝O)₂R₁₂)、-S(＝O)₂-N(R₉)(R₁₀)、-SR₁₂及-OR₁₂；且

R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂各自獨立地是H或選自以下群組：C_1-6烷基、C_1-4鹵代烷基、C_3-7環烷基、4-14元雜環烷基、C_6-10芳基、5-10元雜芳基、(C_3-7環烷基)-C_1-4烷基-、(4-10元雜環烷基)-C_1-4烷基-、(C_6-10芳基)-C_1-4烷基-以及(5-10元雜芳基)-C_1-4烷基-，其中該群組內的各個選項任選地被1、2、3或4個各自獨立地選自以下群組的取代基所取代：鹵素、-CF₃、-OH、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CN、氧代、C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環烷基、C_1-4羥烷基、-S-C_1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(C_1-4烷基)₂、C_1-4鹵代烷基、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵代烷氧基。