[發明專利]枸櫞酸愛地那非晶型H及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011615904.7
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112745323B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 于飛;宋更申;郜金軍;姚鵬;李中偉;史紅娟
• 申請（專利權）人: 北京悅康科創醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C59/265;C07C51/42;C07C51/43;A61K31/519;A61P15/10
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 陳征

本發明涉及枸櫞酸愛地那非晶型H及其制備方法和用途。所述枸櫞酸愛地那非晶型H使用Cu?Kα輻射，以衍射角2θ角度表示的X?射線粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、17.12、19.42、21.90、22.90、24.82處有特征峰；其中，每個特征峰2θ角的誤差范圍為±0.2。所述枸櫞酸愛地那非晶型H具有較高的穩定性和溶出速率；所述晶型H還具有較高的純度，雜質含量低。所述枸櫞酸愛地那非晶型H的制備方法可以進一步提高晶型H的純度，降低雜質含量。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及枸櫞酸愛地那非晶型H及其制備方法和用途。

背景技術

枸櫞酸愛地那非(Aildenafil citrate)，化學名：1-〔3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺?；?順式-3,5-二甲基哌嗪枸櫞酸鹽(C₂₃H₃₂N₆O₄S·C₆H₈O₇)。枸櫞酸愛地那非是枸櫞酸西地那非的新型衍生物，是一種5型磷酸二酯酶(Phosphodieseterase 5，PDE5)抑制劑，用于治療男性勃起功能障礙(ED)。中國專利申請CN1393444A公開了愛地那非及其制備方法。枸櫞酸愛地那非存在著多晶現象。目前，已公開了枸櫞酸愛地那非的七種晶型：CN101671337A、CN101671339A、CN101691372A、CN101671338A、 CN101698668A、CN101830903A、CN107602571A。

存在著如此多晶態形式的化合物，給適合藥用制劑可以使用的晶型選擇帶來了很大的困難。對比研究發現，現有技術公開的枸櫞酸愛地那非的產品純度及其晶型的穩定性仍有待于進一步改善；現有技術公開的枸櫞酸愛地那非及其晶型的溶出性能存在較大區別，而此性能會影響到此藥物在體內的吸收。

發明內容

本發明人在研究制備枸櫞酸愛地那非的合成工藝過程中，發現最終產品的純度比較低，特別是對一些在合成過程中產生的工藝雜質(有些還是基因毒性的雜質)，非常難以去除。對于內控標準中要求控制的多個雜質，特別是基因毒性雜質:4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(見式1，C₈H₁₄N₄O，分子量182.22， CAS：139756-02-8，本文簡稱為雜質M)難以去除。

式1

針對以上問題，本發明人對枸櫞酸愛地那非的重結晶工藝進入了深入的探索性研究，開發出了較為理想的結晶制備工藝，同時本發明的發明人在研究過程中意外的獲得了完全不同以上已經公開的七種晶型的枸櫞酸愛地那非的新晶型，鑒于這是第八種晶型，故將此新晶型命名為枸櫞酸愛地那非晶型H。令人驚奇的發現本發明的晶型H在穩定性和溶出速率方面比其他的晶型都較為理想。

本發明提供枸櫞酸愛地那非的晶型H，所述枸櫞酸愛地那非的晶型H具有較高的穩定性和溶出速率；所述晶型H還具有較高的純度，雜質含量低。

根據本發明，所述枸櫞酸愛地那非的晶型H使用Cu-Kα輻射，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、 17.12、19.42、21.90、22.90、24.82處有特征峰，其中，每個特征峰2θ角的誤差范圍為±0.2。

根據本發明，所述枸櫞酸愛地那非的晶型H使用Cu-Kα輻射，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、15.52、 16.80、17.12、18.82、19.42、21.90、22.90、24.60、24.82、37.28處有特征衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。