[發明專利]含有TEMPO的還原響應性兩親核交聯聚合物、聚合物載藥膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 202011609496.4
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112759728B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 王小坤;劉迎春;王淑江
• 申請（專利權）人: 山東物競新材料科技有限公司
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/38;C08F220/22;C08F8/32;C08F8/14;A61K9/107;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 濟寧匯景知識產權代理事務所(普通合伙) 37254
• 代理人: 朱培

1.含有TEMPO的還原響應性兩親核交聯聚合物，即mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD-An)，其特征在于，其結構式為：

其中m、n、p分別代表聚合度。

2.如權利要求1所述的含有TEMPO的還原響應性兩親核交聯聚合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1) 大分子引發劑mPEG-CAT的合成

將聚乙二醇單甲醚5000，即mPEG、轉移劑DDAT溶于9 mL干燥的三氯甲烷中，固體完全溶解之后依次加入EDC·HCl 、DMAP，在室溫下攪拌，然后用二氯甲烷稀釋，依次用去離子水洗兩次后，收集有機相用無水硫酸鎂干燥，之后濃縮，在大量乙醚中沉淀，過濾收集產物即mPEG-CAT；

(2) 2-甲基丙烯酸酯羥乙基二硫化物（MABHD）的合成

將2,2'-二硫代二乙醇、無水四氫呋喃THF和三乙胺TEA添加到1 L圓底燒瓶中并冷卻至0^oC，然后將溶解在無水THF中的甲基丙烯酰氯滴加到上述溶液中；滴加完畢，反應混合物溫度降至室溫，并攪拌過夜；過濾沉淀物，并將收集的溶液濃縮；將粗產物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，并用無水Na₂SO₄干燥；粗產物通過硅膠柱色譜法純化，乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得產物MABHD ；

(3) 甲基丙烯酸五氟苯基酯（PFPMA）的合成

將五氟苯酚、三乙胺溶于無水二氯甲烷中，溶液冷卻至0 ^oC后，緩慢的加入甲基丙烯酰氯；將反應混合物在0^oC下攪拌3 h，然后在室溫下攪拌過夜；反應完成后，過濾除去不溶物，濾液依次用蒸餾水和飽和K₂CO₃水溶液洗滌；有機相用無水MgSO ₄干燥，并在85^oC下減壓蒸餾進行純化，以收集透明的無色液體；

(4) mPEG-b-P(PFPMA-co-MABHD)共聚物的合成

將上述制得的mPEG-CAT、MABHD、PFPMA及AIBN加入裝有1,4-二氧六環的的史萊克燒瓶中，鼓氮氣脫氧20 min；燒瓶密封后，在70^oC的油浴中攪拌12 h；聚合完成后，溶液用少量的四氫呋喃稀釋，在乙醚中沉淀兩次，過濾，產物在真空下干燥，得到共聚物mPEG-b-P(PFPMA-co-MABHD)；

(6) mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD) 的合成

將共聚物mPEG-b-P(PFPMA-co-MABHD)、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO-NH₂）溶于三氯甲烷中，在室溫下攪拌,之后在乙醚中沉淀兩次，過濾，真空干燥得到產物mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD)；

(7) mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD-An) 的合成

將聚合物mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD)溶于無水DMF中，之后依次加入9-蒽甲酸、EDC、DMAP，反應物室溫下避光攪拌12 h后，在乙醚中沉淀兩次，過濾，真空干燥收集產物，得到聚合物mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD-An)。

3.聚合物載藥膠束，其特征在于，其為以PEG為殼、以權利要求1所述的P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD-An)為核的納米膠束。

4.如權利要求3所述的聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，以聚合物mPEG-b-P(PFPMA-TEMPO-co-MABHD-An)為原料，依次經溶劑揮發法、紫外光照法制得。

5.根據權利要求4所述的聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述溶劑揮發法為：將聚合物及三氯甲烷加入到燒杯中，敞口攪拌，聚合物迅速溶解，之后加入二次蒸餾水避光攪拌,使有機溶劑充分揮發，得聚合物膠束溶液。