[發明專利]一種薄片狀雙膦酸鈣配合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202011608682.6
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112724174A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 施雪濤;壯琛;柴牧原;林佳義;楊夕冉
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07F9/6506
• 分類號: C07F9/6506
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 馮炳輝

本發明公開了一種薄片狀雙膦酸鈣配合物及其制備方法，其化學式為Ca(Zol)₂·3H₂O，其中Ca表示鈣，Zol表示1?羥基?2?(咪唑?1?基)?亞乙基?1,1?二磷酸，H₂O表示水，晶系為正交晶系，空間群為PBCA，晶格常數為z＝8。本發明是以鈣鹽和1?羥基?2?(咪唑?1?基)?亞乙基?1,1?二磷酸為原料，以去離子水為溶劑，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH至1.5?2.5，于20?200℃下靜置24?72小時，再過濾、洗滌和干燥，得到薄片狀透明晶體，即為薄片狀雙膦酸鈣配合物。本發明制備方法極為簡單，晶體生長速度適中，應力小，均勻性好且具有非常完整的外形，在藥物緩釋、靶向輸運及骨組織修復等領域都具有重要的潛在應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫學材料的技術領域，尤其是指一種薄片狀雙膦酸鈣配合物及其制備方法。

背景技術

配位聚合物是一類由金屬離子和有機配體通過配位鍵結合形成的化合物。近年來，配位聚合物化學的發展賦予其在設計、合成、結構、性能等領域新的探索與應用，逐漸成為有機、無機、材料、生物、醫學等學科的前沿和熱點課題。利用分子自組裝原理來設計和構筑具有新穎結構的配合物，使其具有特定的生物學功能，對其在生物醫學領域廣闊的應用具有重要的現實意義。

1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸是一種廣泛應用于臨床上抗骨質疏松、變形性骨炎、骨相關腫瘤的雙膦酸類小分子藥物。但是，當前雙膦酸(或鈉鹽)水溶性比較強，而其發揮有效作用的濃度閾值很低，超過閾值容易引發不良反應，因而通常只能進行直接注射或使用遞送系統進行負載緩釋，一定程度上限制了雙膦酸鹽這類成骨效果顯著的分子在骨再生修復中的應用。因而，尋找顯著低于雙膦酸(或鈉鹽)的溶解度或降解速率的其它雙膦酸鹽對于其在骨修復領域進一步推廣應用具有非常重要的意義。

雙膦酸結構含有兩個膦酸根，在水中電離后的離子形態大多是兩齒或多齒配體，極易與鈣離子等多配位金屬離子螯合，形成一類物理化學性質穩定且不易溶解的金屬有機配合物，從而實現雙膦酸分子在水溶液中的緩慢釋放。因此，該配合物勢必在材料科學和生物醫學等領域具有潛在的應用價值。所以我們以1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸為配體和鈣離子反應，制得薄片狀雙膦酸鈣配合物，制備方法極為簡單，晶體生長速度適中，應力小，均勻性好且具有非常完整的外形，不易溶解在水中，在藥物緩釋，靶向輸運及骨組織修復等領域都具有重要的潛在應用前景。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提出了一種薄片狀雙膦酸鈣配合物及其制備方法，通過靜置法制備得到的薄片狀雙膦酸鈣配合物，制備方法極為簡單，晶體生長速度適中，應力小，均勻性好且具有非常完整的外形，在藥物緩釋、靶向輸運及骨組織修復等領域都具有重要的潛在應用前景。

為實現上述目的，本發明所提供的技術方案為：一種薄片狀雙膦酸鈣配合物，其化學式為Ca(Zol)₂·3H₂O，其中Ca表示鈣，Zol表示1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸，H₂O表示水，晶系為正交晶系，空間群為PBCA，晶格常數為z＝8。

進一步，其在水溶液中形貌為無色透明薄片狀，且隨著pH的升高，尺寸越來越小。

本發明也提供了上述薄片狀雙膦酸鈣配合物的制備方法，該方法是以鈣鹽和1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸為原料，以去離子水為溶劑，用氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH至1.5-2.5，于20-200℃下靜置24-72小時，再過濾、洗滌和干燥，得到薄片狀透明晶體，即為薄片狀雙膦酸鈣配合物；其中，反應時間和反應溫度呈負相關，即溫度越高，反應時間越短。

進一步，所述1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸的濃度為10-30mmol/L。

進一步，所述鈣鹽和1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸的摩爾比為1:2～2:1。