[發(fā)明專利]一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑及其制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202011607586.X | 申請(qǐng)日： | 2020-12-30 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN112656761B | 公開（公告）日： | 2023-09-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 馬娜;王玉玲;李大可 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 河南合智醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/10 | 分類號(hào)： | A61K9/10;A61K31/496;A61K47/14;A61K47/44;A61P25/18;A61P25/24 |
| 代理公司： | 南通英諾威訊專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32508 | 代理人： | 范鑫鑫 |
| 地址： | 451162 河南省鄭州市航空港經(jīng)濟(jì)*** | 國省代碼： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 刺激性 阿立哌唑前藥 油溶緩釋 注射 制劑 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑，含有式Ⅰ表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和苯甲酸芐酯，和注射用油。本發(fā)明還一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑的制備方法。制備工藝簡單、無需粒徑控制、無菌保證水平好、生物利用度高、緩釋效果好，刺激性低的特點(diǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑，具體涉及一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑。
本發(fā)明還涉及一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑的制備方法。
背景技術(shù)
阿立哌唑(Aripiprazole)，化學(xué)名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。
阿立哌唑是由日本OtsukaPharmaceutical公司開發(fā)的新型非典型抗精神病藥，于2002年11月在美國上市，是一種新型的非典型抗精神分裂癥藥物，對(duì)DA能神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，是DA遞質(zhì)的穩(wěn)定劑。與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力。通過對(duì)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用來產(chǎn)生抗精神分裂癥作用的。本品口服后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3～5小時(shí),半衰期為48～68小時(shí)。
本品對(duì)精神分裂癥、雙相躁狂癥、重度抑郁均具有良好的治療效果。
我國已上市了本品的片劑和口腔崩解片，但其需每日服藥，對(duì)精神疾病患者來說，用藥依從性較差，為解決其問題，日本大冢和愛爾蘭Alkermes分別研究上市了本品的長效版注射劑ABILIFY日本大冢產(chǎn)品見美國專利No.7807680、8338427、8338428，其提供了一種阿立哌唑水混懸注射劑，其制備工藝復(fù)雜，需先在無菌條件下將阿立哌唑采用球磨機(jī)或高壓射流均質(zhì)機(jī)粉碎至合適粒徑范圍，再將其凍干，將無菌粉末分裝于預(yù)灌封注射器中。該制劑存在以下問題：一是較難保證產(chǎn)品無菌，因該產(chǎn)品生產(chǎn)工序多，且無法終端滅菌，整個(gè)生產(chǎn)過程需嚴(yán)格控制進(jìn)行無菌生產(chǎn)，無菌保證水平低；二是需嚴(yán)格控制藥物的粒徑分布，粒徑分布的差異會(huì)引起血藥濃度的較大變化；三是因含有藥物微粒，在肌內(nèi)注射和皮下注射后有中度至重度組織刺激的報(bào)道。
愛爾蘭Alkermes產(chǎn)品見美國專利No.8431576、9034867、9193685、9526726，其也為水混懸注射劑，含有月桂酰阿立哌唑(阿立哌唑前藥)、羧酸脫水山梨糖醇酯、羧酸脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，該產(chǎn)品同大冢產(chǎn)品相比進(jìn)行了改進(jìn)，改善了給藥時(shí)注射速度，降低組織刺激性，其制備工藝同大冢產(chǎn)品基本一致。因此，其存在的問題也有無菌保證水平低，粒徑需嚴(yán)格控制問題。
美國專利No.8431576中還提到阿立哌唑前藥可以制備油溶緩釋注射劑，但實(shí)施例中Pharmacokinetic?Evaluation(US8431576Table?E)結(jié)果表明油溶注射劑同混懸型及乳液型注射劑相比其生物利用度較低(化合物6、79、81、82油酸乙酯溶液)。
CN103301461A公開了一種阿立哌唑長效注射制劑，溶劑包含苯甲酸芐酯、苯甲醇和/或乙醇、芝麻油/蓖麻油。該油溶緩釋注射劑中的阿立哌唑因?yàn)槠渲苄暂^差，在注射后，因苯甲酸芐酯、苯甲醇、乙醇快速消除，導(dǎo)致阿立哌唑在注射部位結(jié)晶析出，因此，也會(huì)導(dǎo)致組織刺激性。
由此可知，阿立哌唑急需一種生產(chǎn)工藝簡單，具有更高生物利用度且不會(huì)在注射部位沉淀析出的長效緩釋注射劑。
發(fā)明內(nèi)容
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑。制備工藝簡單，無需粒徑控制，無菌保證水平好，生物利用度高，緩釋效果好。
本發(fā)明還提供一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑的制備方法。
本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種低刺激性阿立哌唑前藥的油溶緩釋注射制劑，含有
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