[發明專利]貝殼杉烷類化合物在治療心室增大及重構的藥物應用

有效

• 申請號: 202011602216.7
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN112716929B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 譚文
• 申請（專利權）人: 東莞市凱法生物醫藥有限公司;譚文
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61P9/00;A61P9/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明是關于貝殼杉烷類化合物在治療和預防心室增大及重構方面的應用，其結構式如圖(I)所示。

背景技術

心室肥大是心臟對壓力超負荷的代償性反應(Hilfiker-Klemer et al,JACC.2006:48(9):A55-A66)。隨著心功能的惡化，心臟最終進入失代償階段。在壓力的刺激下，從代償到失代償的轉變，常常伴有心臟重構(Konstam et al.,JACCCardiovascularimaging.2011；4(1):98-108)。心臟重構是一個復雜的過程，包括心肌細胞的增大或者死亡、血管稀疏、纖維化、炎癥以及進行性的心功能紊亂(Burchfield et al.,Circulation.2013；128(4)388-400)。圍繞心肌細胞外的細胞基質和相關膠原網絡的增多會增加心臟的僵硬度。間質網絡的紊亂和纖維化損害了收縮功能，并促成了高血壓性心臟病后的不良心肌重塑。心臟成纖維細胞是心臟中最豐富的細胞類型(占總細胞群的三分之二)，負責細胞外基質(ECM)的沉積，并為心肌細胞構建支架。活化的肌成纖維細胞導致ECM的過度生成，主要是I型和III型膠原進入間質和血管周圍間隙。過度的膠原蛋白沉積導致心肌硬化，還會影響心臟的舒張功能和充盈(舒張功能障礙)以及心臟超載。

研究表明，間質膠原和心臟纖維化的增加可能并不是導致心肌肥厚時心功能不全的唯一因素。其他機制，如神經性內分泌激活、電生理重構、自主神經失衡、交感增加以及迷走神經活動減弱等，也可能是心臟功能惡化的原因。預防病理性心臟肥大和心臟重構是防止心功能惡化，保護心臟的重要治療目標。

據報道，通過用西地那非阻斷磷酸二酯酶5(PDE-5)而增加cGMP能抑制心室和心肌細胞肥大，并能改善慢性主動脈縮窄(TAC)模型小鼠的心臟功能(Yuan F.,JMCC.1997；29(10):2836-48)。西地那非也可以逆轉由于壓力負荷引起的心肌肥大，并恢復心室功能。

此外，隨著TAC模型大鼠左心功能的惡化，最終導致肺動脈缺氧、肺動脈壓的升高以及肺動脈血管重構(Chen et al.,Hypertension.2012；59:1170-1178)。

肺動脈狹窄使阻力增加，造成肺動脈高壓。肺動脈高壓(PH)是一種進展快速的肺血管疾病，繼而導致右心衰竭。長期缺氧將導致肺血管的結構重塑，從而形成肺動脈高壓。在血管收縮和重構的同時作用下，引起致叢性肺動脈病的發生，其病癥特點包括中層肥厚、內膜增生、小肌型動脈纖維化、膠原的合成與堆積、和前毛細血管的肌化以及致叢狀肺動脈病變。肺部大量表達PDE-5(Burchfield et al.,Circulation.2013；128(4):388-400)。已有結果表明，在慢性缺氧或缺氧引起的肺動脈高壓的大鼠模型中，采用事先或病程中給予西地那非(PDE-5抑制劑)，可以有效減弱肺動脈壓力的升高和血管的重構(Kwong et al.,Cell metabolism.2015；21(2):206-14)。臨床觀測結果也顯示，西地那非的治療能夠有效改善肺動脈高壓患者的病情。

PDE-5是一種催化環磷酸鳥苷(cGMP)水解的酶，后者是一種胞內必需的第二信使，調控著活細胞的多種生物過程。世界上已有數百萬心肌肥大、心肌病、肺動脈高壓和其它循環系統疾病患者成功地使用三種PDE-5抑制劑(西地那非，伐地那非和他達拉非)進行治療。最近的研究結果發現，PDE-5抑制劑可用于包括心臟肥大、心肌病、等在內的多種相關疾病的潛在治療。

然而，西地那非可能給患者帶來嚴重的副作用。因此，開發防治心、肺組織纖維化方面的高效低毒的新一代PDE藥物，是目前尚未滿足的臨床需求。