[發明專利]貝殼杉烷類化合物在制備人體組織中磷酸二酯酶活性的調節劑的藥物應用

在審

• 申請號: 202011602151.6
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN112870187A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 譚文
• 申請（專利權）人: 東莞市凱法生物醫藥有限公司;譚文
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K9/08;A61K47/10;A61P9/00;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
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本發明是關于一種使用貝殼杉烷化合物制備磷酸二酯酶調節劑的方法。該磷酸二酯酶與心肌病、心臟肥大、肺動脈高壓、正常組織纖維化重構、慢性神經退行性疾病或其他相關疾病的治療相關，其結構式如圖(I)所示。其中：R1表示氫、羥基或烷氧基。R2表示羧基、羧酸鹽、酰鹵、醛基、羥基和可以水解生成羧基的酯基、丙烯酰胺基、酰基或醚鍵基團。R3、R4、R5、R6、R8表示氧、羥基、羥甲基和能水解生成羥甲基的酯基或烷氧基。R7表示甲基、羥基，和能水解生成羥甲基的酯基或烷氧基。R9表示亞甲基或氧。

背景技術

磷酸二酯酶5(PDE-5)是一種催化環磷酸鳥苷(cGMP)水解的酶，后者是一種胞內必需的第二信使，調控著活細胞的多種生物過程。世界上已有數百萬心肌肥大、心肌病、肺動脈高壓和其它循環系統疾病患者成功地使用三種PDE-5抑制劑(西地那非，伐地那非和他達拉非)進行治療。近期的研究結果發現，PDE-5抑制劑可用于包括心臟肥大、心肌病、中風和神經退行性疾病等多種與神經相關疾病。通過用西地那非阻斷PDE-5，從而增加cGMP，能抑制心室和心肌細胞肥大，改善慢性主動脈縮窄(TAC)模型小鼠的心臟功能(Yuan F.,JMCC.1997；29(10):2836-48)。西地那非也可以逆轉由于壓力負荷引起的心肌肥大，并恢復心室功能。

PDE-5抑制劑也可用于預防腦部中風和其他神經退行性疾病。在大腦中動脈栓塞2小時或24小時后連續口服西地那非七天，在不影響梗死區域體積的情況下，可顯著促進神經系統的恢復。作者認為，通過西地那非的治療，患者大腦皮層cGMP水平的升高可促進神經再生和減少神經功能障礙。然而，西地那非可能給患者帶來嚴重的副作用。因此，開發防治心、肺組織纖維化方面的高效低毒的新一代磷酸二酯酶藥物，是目前臨床所需要的。

化合物A是一種來自甜菊糖的貝葉烷二萜類化合物。甜菊糖是廣為熟知的南美洲的傳統藥物，具有甜味以及對心血管系統的功效(Geuns JMC.Stevioside.Phytochemistry.2003；64(5):913-21)。先前的研究表明，該貝殼杉烷型化合物，例如化合物A和B，在心臟急性缺血再灌注損傷的模型大鼠中具有心臟保護作用和抗心律失常作用(Tan,US Patent,11/596,514,2006)。目前，沒有關于該類化合物以及甜菊醇(化合物A)對cGMP或TGF-β的作用的報道，而cGMP或TGF-β是公認與心臟肥厚和纖維化重要的信號蛋白/信使。

在此發明中，我們首次提出結構式(I)的貝殼杉烷類化合物，如化合物A，可用于治療TAC誘導的大鼠心肌肥大，減少心肌纖維化和膠原沉積以及心肌細胞的大小從而預防心臟重構及減少肺動脈增厚。貝殼杉烷類化合物如化合物A，具有增強cGMP信號通路和清除活性氧的作用。此外，本發明揭示了化合物A的治療效果優于其他藥物，以及化合物A涉及其他磷酸二酯酶或機制。

發明內容

本發明揭示貝殼杉烷類化合物，如結構式(I)，用于治療心肌肥厚和肺動脈高壓的效果。結構式(I)代表一類天然的、合成的或半合成的化合物。其中許多化合物已被公眾所知(Kinghorn AD,2002,p86-137；Sinder BB et al.,1998；Chang FR et al.,1998；Hsu FLet al.,2002)。結構式(I)的化合物可能有一個或多個不對稱中心，也有可能以不同的立體異構體存在。

其中

ii.R1:氫、羥基或烷氧基。

iii.R2：羧基、羧酸鹽、酰鹵、醛基、羥甲基，和可以生成羧基的酯基、丙烯酰胺基、酰基或醚鍵基團。

iv.R3、R4、R5、R6、R8：氧、羥基、羥甲基和能水解生成羥甲基的酯基或烷氧甲基。

v.R7：甲基、羥基，和能水解生成羥甲基的酯基或烷氧甲基。

vi.R9：亞甲基或氧