[發明專利]一種胸苷磷酸化酶抑制劑的前藥中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202011598174.4
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112645956A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: 宋艷民;陳勇;張超;李靜簡
• 申請（專利權）人: 天津全和誠科技有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 俞炯

本申請涉及胸苷磷酸化酶抑制劑的前藥中間體制備領域，公開了一種胸苷磷酸化酶抑制劑的前藥中間體的制備方法，其包括以下步驟：(1)在硫脲的混合醇堿溶液中加入氰乙酸乙酯，回流反應5～6小時，降溫結晶，過濾，用乙醇/二氧六環混合液洗滌；(2)將吡啶和氨水混合，加入蘭尼鎳、ZnSO₄和步驟(1)的所得物，在65～75℃下加熱反應7～8小時，趁熱過濾，降溫結晶，過濾，洗滌；(3)將步驟(2)的所得物加入混合堿溶液中，在45～55℃下緩慢加入2?溴乙醛，反應4～5小時，降溫結晶，過濾，洗滌，干燥。根據本申請的制備方法提高了胸苷磷酸化酶抑制劑的前藥中間體4?羥基吡咯并[2,3?d]嘧啶的總收率。

技術領域

本申請涉及胸苷磷酸化酶抑制劑的前藥中間體的制備領域，更具體地，涉 及一種胸苷磷酸化酶抑制劑的前藥中間體的制備方法。

背景技術

胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)，是嘧啶核苷合成和分解過 程中的一個重要的酶，也是新發現的一種血管生成因子。TP在許多實體瘤組織 中都有所表達，其活性與腫瘤細胞對氟尿嘧啶類藥物的敏感性密切相關，同時 其誘導血管形成和抗凋亡的作用與腫瘤生長、轉移密切相關，特別是對胃癌、 大腸癌、乳腺癌、宮頸癌組織的血管生成有明顯的促進作用。因此本領域技術 人員開發了胸苷磷酸化酶抑制藥以用于治療癌癥。

4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶，是一種非常重要的黃嘌呤氧化酶激活的胸苷磷酸 化酶抑制劑的前藥中間體，探索和優化其合成方法的醫學意義和應用價值十分 巨大。4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶，英文名稱：Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol，分 子式：C₆H₅N₃O，分子量：135.1234，相對密度：1.62g/cm³，CAS號：3680-71-5。 其具有烯醇式和酮式兩種互變異構體，如下所示：

中國專利申請CN101830904A公開了一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，該 方法以氰乙酸乙酯、硫脲、2-氯乙醛等為原料，通過三步反應合成得到4-羥基 吡咯并嘧啶，之后通過POCl₃氯代得到目標產物4-氯吡咯并嘧啶。其中，4-羥 基吡咯并嘧啶的合成過程操作簡單，但是收率仍有進一步提升的空間。

因此，本領域技術人員希望能夠開發出收率更高的制備胸苷磷酸化酶抑制 劑的前藥中間體4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法。

發明內容

[技術問題]

針對現有技術存在的不足，本申請的一個目的在于提供一種胸苷磷酸化酶 抑制劑的前藥中間體的制備方法，所述方法反應平穩，操作簡便，特別是進一 步提高了4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶的總收率，可達75％以上。

[技術方案]

為了實現上述目的，根據本申請的一個實施方式提供了一種胸苷磷酸化酶 抑制劑的前藥中間體的制備方法，其包括以下步驟：

(1)2-巰基-4-氨基-6-羥基嘧啶的合成

將硫脲溶于混合醇堿溶液中，室溫下緩慢加入氰乙酸乙酯，之后在75～85℃ 下回流反應5～6小時，反應完成后降溫結晶，過濾，用乙醇/二氧六環混合液洗 滌，其中，所述混合醇堿溶液包含濃度為0.75～0.80mol/L的乙醇鉀和濃度為 0.03～0.05mol/L的乙醇鋰的溶質以及體積比為10:(1.0～1.2)的乙醇和二氧六環 的溶劑，以及所述硫脲、氰乙酸乙酯和乙醇鉀的摩爾比可以為(1.25～1.5):1: (1.7～2.0)；

(2)4-氨基-6-羥基嘧啶的合成