[發明專利]一種頭孢丙烯的制備方法

有效

• 申請號: 202011595591.3
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112694487B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 楊虎星;韓雪英;劉玉良;溫雄飛
• 申請（專利權）人: 蘇州盛達藥業有限公司;蘇州第三制藥廠有限責任公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/06;C07D501/04
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 周敏

1.一種頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：

（1）、將頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸與三甲基氯硅烷和六甲基二硅胺烷在二氯甲烷中進行硅烷化反應，

（2）、將對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽與N,N-二甲基甲酰胺和氯甲酸乙酯在二氯甲烷中反應形成混酐溶液，

（3）、將步驟（1）中所述硅烷化反應后的反應液與步驟（2）中所述混酐溶液混合進行?；磻?，反應結束后經酸化水解并分層，然后向水相中加入N,N-二甲基甲酰胺，析出固體，過濾，使用氨水調節濾液pH至5.5~6.0，結晶得到頭孢丙烯DMF復合物，

（4）將步驟（3）中所述頭孢丙烯DMF復合物加入水中進行轉化反應，反應結束后結晶，使用水洗滌晶體，得到所述頭孢丙烯；

其中，所述對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽的投料摩爾量為所述7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸的投料摩爾量的1.05~1.20倍，

所述氯甲酸乙酯的投料摩爾量為所述對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽的投料摩爾量的0.95~1.02倍，

步驟（3）中向水相中加入N,N-二甲基甲酰胺時還加入頭孢丙烯萘酚復合物，

所述頭孢丙烯萘酚復合物的制備方法為：收集步驟（4）中的母液及洗滌水，加入2，7-二羥基萘，然后結晶，晶體干燥得到頭孢丙烯萘酚復合物。

2.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：所述2，7-二羥基萘的投料質量按每100L所述母液及洗滌水的混合液中投料0.5~2kg計。

3.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：步驟（1）的所述硅烷化反應的條件為升溫至回流，并在回流狀態反應3~8h。

4.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸、所述三甲基氯硅烷和所述六甲基二硅胺烷的投料摩爾量比為1.1~1.3:0.9~1.1:1。

5.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）具體如下：

將所述對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽加入所述二氯甲烷中，降溫至-60~-70℃，加入所述N,N-二甲基甲酰胺，加入所述氯甲酸乙酯，控溫-40±2℃反應1.5~2.5h。

6.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述?；磻姆磻獪囟葹?50~-75℃，反應時間為1~4h。

7.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：步驟（4）中所述轉化反應中水的投料體積與所述頭孢丙烯DMF復合物的投料質量的比值為1~3mL/g，所述轉化反應的溫度為30~38℃。

8.根據權利要求1所述的頭孢丙烯的制備方法，其特征在于：所述制備方法具體包括以下步驟：

（1）、頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烷酸在二氯甲烷的體系中，加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅胺烷升溫回流，進行硅烷化反應；

（2）、對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽加入到二氯甲烷中，降溫至-60~-70℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入氯甲酸乙酯，控溫-40±2℃反應形成混酐溶液；

（3）、將步驟（1）所得硅烷化反應后的反應液降溫，滴加到步驟（2）所得的混酐溶液中，控溫-50~-75℃下反應，反應結束后，加入水及鹽酸水解并分層，取水相并加入N,N-二甲基甲酰胺和頭孢丙烯萘酚復合物，過濾，除去析出的無機鹽固體，控溫25~28℃下，向濾液中滴加氨水調節pH至5.5~6.0析出晶體，然后經養晶、過濾、丙酮洗滌晶體，得到頭孢丙烯DMF復合物；

（4）、將步驟（3）所得頭孢丙烯DMF復合物加入水中，控溫30~38℃下轉化反應，反應結束后降溫養晶，然后經過濾、使用水洗滌晶體、干燥，得到頭孢丙烯；

（5）、收集步驟（4）的母液及洗滌水，加入2，7-二羥基萘，20~25℃下反應1.5~2.5h，降溫至10℃以下養晶25~35min，使用丙酮洗滌晶體，然后干燥得到頭孢丙烯萘酚復合物。