[發明專利]一種黃體酮的制備方法

有效

• 申請號: 202011594782.8
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112694512B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 韓曉祥;蔡錦旺;壽飛艷;楊水芬;黃江輝;蔣勝籌
• 申請（專利權）人: 浙江工商大學
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;B01J31/02
• 代理公司: 杭州合信專利代理事務所(普通合伙) 33337
• 代理人: 黃平英

本申請公開一種黃體酮的制備方法，包括：以(20S)?20?羥甲基孕?4?烯?3?酮為原料、酸性離子液體基催化劑為催化劑，在溶劑中反應；反應結束后，分離所述催化劑得反應液，所得反應液依次經常壓濃縮、加水析出固體和過濾得到黃體酮粗品，再經重結晶得黃體酮精品。本申請采用酸性可控離子液體催化劑催化制備，酸性可控離子液體催化劑具有可設計性強、綠色污染小等特性，并且以酸性可控離子液體催化劑為催化劑時反應后催化劑與產物自動分層，催化劑多次循環后通過簡單處理即可實現催化劑酸性可控及再生，因此具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及黃體酮制備技術領域，具體涉及一種采用酸性可控離子液體作為催化劑的黃體酮制備方法。

背景技術

黃體酮，別名孕酮、孕烯二酮、助孕素，是卵巢黃體分泌的天然孕激素，也是孕甾烷系列中最重要的一種孕激素。黃體酮能促進子宮和乳腺的成熟與發育，是維持妊娠的必需物質，其結構為孕甾-4-烯-3,20-二酮。研究發現，黃體酮除應用于生殖健康領域外，還可用于婦產科疾病、頑固性腹水、睡眠暫停綜合征、慢性呼吸衰竭和輸尿管結石等疾病的治療。同時，黃體酮還是皮質激素、雄激素等甾體藥物的關鍵中間體，國內外市場年需求在500噸以上。黃體酮的生產方法較多，以天然植物為原料進行制備時，因原料價格飆升等原因很難滿足國內外市場的需求，利用化學合成方法制備黃體酮逐漸得到了國內外生產商的密切關注。

目前，有關黃體酮的合成已有較多報導，但均存在工藝復雜、難度大、污染重、安全性差、成本高等問題，從而制約了黃體酮制備工藝的發展。因此開發一條黃體酮清潔生產工藝，對于提升黃體酮生產水平、改善生產環境，減輕患者負擔和滿足國內外需求具有重大意義。

發明內容

本申請提供一種黃體酮的制備方法，采用酸性可控離子液體催化劑催化制備，酸性可控離子液體催化劑具有可設計性強、綠色污染小等特性，并且以酸性可控離子液體催化劑為催化劑時反應后催化劑與產物自動分層，催化劑多次循環后通過簡單處理即可實現催化劑酸性可控及再生，因此具有良好的應用前景。

一種黃體酮的制備方法，包括：

以(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮為原料、酸性離子液體基催化劑為催化劑，在溶劑中反應；反應結束后，分離所述催化劑得反應液，所得反應液依次經常壓濃縮、加水析出固體和過濾得到黃體酮粗品，再經重結晶得黃體酮精品。

合成路線如式(1)所示：

以下還提供了若干可選方式，但并不作為對上述總體方案的額外限定，僅僅是進一步的增補或優選，在沒有技術或邏輯矛盾的前提下，各可選方式可單獨針對上述總體方案進行組合，還可以是多個可選方式之間進行組合。

可選的，所述催化劑的用量為(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮質量的4％～8％。

進一步地，所述催化劑的用量為(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮質量的 6％～8％。

可選的，所述反應的溫度為30～50℃。

可選的，所述反應的時間為4～8h。

可選的，所述溶劑為甲醇、正丁醇、DMF中的一種。

可選的，反應結束后，分離出的所述催化劑經乙酸乙酯洗滌、真空干燥后直接用于下一次反應。

可選的，所述酸性離子液體基催化劑由如下方法制備：

以1,3-丙磺酸內酯、有機胺為原料，反應結束后經過濾、洗滌、真空干燥步驟后得到離子液體中間體；

以所得離子液體中間體與酸為原料，所述酸為濃硫酸或濃鹽酸；反應結束后經干燥、洗滌、真空干燥步驟后得到磺化有機胺硫酸氫鹽或磺化有機胺鹽酸鹽；