[發(fā)明專利]人4IgB7-H3的突變編碼基因及其調(diào)節(jié)免疫的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011594337.1
• 申請(qǐng)日: 2020-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN113151285B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 白素梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 白素梅
• 主分類號(hào): C12N15/12
• 分類號(hào): C12N15/12;C07K14/705;C12N15/867;C12N5/10;C12N15/113;A61K45/00;A61K38/17;A61P35/00;A61P37/08;A61P37/06;A61P37/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬;黃益澍

本發(fā)明公開一種新的人4IgB7?H3的突變編碼基因及其調(diào)節(jié)免疫的應(yīng)用，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。該人4IgB7?H3的突變編碼基因比野生型基因的生物學(xué)功能增強(qiáng)，即突變編碼4IgB7?H3與抑制性受體結(jié)合對(duì)T細(xì)胞的增殖、活化的抑制作用增強(qiáng)。對(duì)4IgB7?H3作為共刺激分子在T、B細(xì)胞活化、輔助T細(xì)胞分化，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌過程中起重要作用。對(duì)腫瘤逃避免疫監(jiān)視中難以誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞激活的主要原因起到了解決及治療作用。其在制備基因組工程、基因重組、以T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療惡性腫瘤和傳染性疾病的免疫治療藥物、疫苗以及蛋白替補(bǔ)療法、緩解過敏等中有突出而廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥免疫療法領(lǐng)域，尤其涉及一種人4IgB7-H3的突變編碼基因及其調(diào)節(jié)免疫的應(yīng)用。

背景技術(shù)

正性/負(fù)性協(xié)同刺激信號(hào)(又稱共刺激信號(hào)，Co-stimulatory signals)之間的有序調(diào)節(jié)達(dá)到的動(dòng)態(tài)平衡在機(jī)體抵抗外來抗原的入侵以及防止自身免疫性疾病的發(fā)生中起著重要的作用。T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱T細(xì)胞)的活化或增殖依賴于正性/負(fù)性雙重信號(hào)，其對(duì)T細(xì)胞抗原特異性的有效激發(fā)以及免疫效應(yīng)適時(shí)中止是必須的。免疫調(diào)節(jié)失去平衡、不管抑制或者過度激活，都屬于免疫異常，從而影響機(jī)體的免疫應(yīng)答，引起的疾病即為各種免疫性疾病，包括腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病等。另一方面，T細(xì)胞活化與增殖依賴于雙信號(hào)：一是抗原呈遞細(xì)胞(APC)呈遞的抗原肽-人類白細(xì)胞抗原(HLA)復(fù)合物，二是共刺激信號(hào)(第2信號(hào))。APC呈遞的抗原肽-人類白細(xì)胞抗原(HLA)復(fù)合物由特殊T細(xì)胞抗原受體(TCR)識(shí)別，并將信號(hào)傳遞給T細(xì)胞，該信號(hào)對(duì)T細(xì)胞活化是必需的，但不引起T細(xì)胞增生和分泌細(xì)胞因子。共刺激信號(hào)為T細(xì)胞抗原特異性激活所必需，啟動(dòng)、維持并調(diào)節(jié)活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)決定了T細(xì)胞是活化增殖、抑或轉(zhuǎn)變?yōu)闊o反應(yīng)狀態(tài)(anergy)甚至凋亡(apoptosis)。雙信號(hào)學(xué)說(two-signal model)的提出，解釋了成熟外周B細(xì)胞如何識(shí)別抗原，以及T細(xì)胞如何獲得來自于APC呈遞的抗原肽-主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex I，MHC)信號(hào)，因此共刺激信號(hào)已經(jīng)成為人們研究的熱點(diǎn)。共刺激信號(hào)為抗原(Ag)非特異性，除影響T細(xì)胞的活化與增殖外，還直接影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生。共刺激分子在腫瘤免疫中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-1類分子和腫瘤Ag，是潛在的APC，但免疫原性較弱，因?yàn)槠洳槐磉_(dá)或低表達(dá)B7-1，故難以誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞激活，這是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的重要原因之一。因此，可以通過增加或增強(qiáng)共刺激信號(hào)，達(dá)到治療腫瘤的作用。

由此可見，腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。由于腫瘤細(xì)胞通常不能提供有效的抗原信號(hào)，自身具備抵抗免疫效應(yīng)細(xì)胞攻擊的能力，或者機(jī)體存在免疫應(yīng)答缺陷及免疫抑制，這些情況均導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控。在這一過程中，協(xié)同刺激分子(又稱共刺激分子)及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮著重要作用。協(xié)同刺激分子是T淋巴細(xì)胞活化過程中一類重要的調(diào)節(jié)分子，共刺激分子與其受體或配體作為共刺激信號(hào)，在T、B細(xì)胞活化、輔助T細(xì)胞分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌過程中起重要作用。協(xié)同刺激分子主要分為B7/CD28和TNF/TNFR兩個(gè)超家族。經(jīng)典的B7/CD28信號(hào)途徑主要以協(xié)同刺激的形式來調(diào)節(jié)初始T細(xì)胞的活化。然而，新近發(fā)現(xiàn)的一些B7家族新成員亦可通過作用于活化的T細(xì)胞，對(duì)免疫應(yīng)答起到負(fù)性調(diào)控作用。B7家族屬免疫球蛋白類，為50000～70000d的跨膜糖蛋白，B7免疫蛋白家族的成員包括B7-1、B7-2、B7-H1(即PD-L1)、B7-H2、B7-H3和PD-L2。它們結(jié)構(gòu)相似均可在機(jī)體免疫過程中作為共刺激信號(hào)，參與T、B細(xì)胞的活化和機(jī)體免疫。因此，B7家族在腫瘤治療、器官移植和自體免疫病的治療方面有重要作用，在基礎(chǔ)研究方面則可以用于T、B細(xì)胞分化、活化機(jī)制、抗原提呈、共刺激機(jī)制、免疫耐受、移植排斥反應(yīng)和自體免疫等的研究。