[發明專利]一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法有效
| 申請號： | 202011592081.0 | 申請日： | 2020-12-29 |
| 公開（公告）號： | CN112679364B | 公開（公告）日： | 2022-11-18 |
| 發明（設計）人： | 朱義勝;呂紅超;張吉哲;王雷 | 申請（專利權）人： | 山東鉑源藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07C209/62 | 分類號： | C07C209/62;C07C211/52;C07C231/12;C07C233/43;C07C231/02;C07C233/15 |
| 代理公司： | 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105 | 代理人： | 韓百翠 |
| 地址： | 251400 山東省濟南*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 達沙替尼 關鍵 原料 甲基 苯胺 合成 方法 | ||
1.一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，包括以下步驟：
1)2-硝基-6-甲基苯胺在非極性溶劑中與氨基保護試劑進行反應得到化合物I；
2)化合物I經還原劑還原，得到化合物II；
3)在酸溶液中，化合物Ⅱ與亞硝酸鈉進行重氮化反應得到重氮鹽溶液，進而在酸溶液中采用氯化亞銅進行取代反應得到化合物III；
4)化合物III在酸性條件下水解，脫去保護基團得到2-氯-6-甲基苯胺；
2.如權利要求1所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步驟1)的非極性溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯或者乙醚。
3.如權利要求1所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步驟1)的氨基保護試劑為乙酰氯或者醋酸酐。
4.如權利要求1所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步驟2)的還原劑為：鐵粉-氯化銨體系、鋅粉-甲酸銨體系、氯化亞錫、水合肼、H2/Pd體系。
5.如權利要求1所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步驟2)反應過程中的反應溶劑為甲醇、乙醇或者乙酸乙酯。
6.如權利要求1所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步驟3)使用的酸溶液為鹽酸溶液、醋酸溶液或者硫酸溶液。
7.如權利要求1所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，所述步驟4)的酸性條件下水解采用鹽酸溶液或者硫酸溶液。
8.如權利要求1-7中任一項所述的一種達沙替尼關鍵原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，
1)將2-硝基-6-甲基苯胺和醋酸酐，加入溶劑氯仿中，緩慢升溫至回流反應10～15小時，經后處理得到化合物I；
2)將化合物I加入溶劑甲醇中，加入Pd/C，用氮氣置換，再用氫氣置換，開啟攪拌將溫度升至35～45℃，通入氫氣壓力至0.24～0.4MPa，至不再吸氫為止，繼續攪拌0.5～2小時，經后處理得到化合物II；
3)將化合物II投入鹽酸溶液中，控制溫度-5℃～5℃下滴加亞硝酸鈉溶液，滴畢攪拌反應，獲得重氮鹽溶液，將其滴入氯化亞銅鹽酸溶液中，控制溫度-5℃～5℃，滴完攪拌反應5～8小時，抽濾，洗滌，得化合物III；
4)將化合物III投入鹽酸溶液中，緩慢升溫至50～60℃保溫反應6～8小時，反應完畢后，萃取、干燥、減壓整餾，得到2-氯-6-甲基苯胺。
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