[發(fā)明專利]一種阿普斯特中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011592047.3
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112694426B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱義勝;楊鐸;周志勇
• 申請（專利權(quán)）人: 山東鉑源藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/24;C07C317/32
• 代理公司: 濟(jì)南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，

所述阿普斯特中間體為1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺；

所述合成方法，包括以下步驟：

1)以化合物D和化合物E為起始物料，在三氯化鋁催化下進(jìn)行酰基化反應(yīng)，然后水解得到化合物C；

2)堿性條件下，化合物C再與溴乙烷烷基化反應(yīng)得到化合物B；

3)化合物B與醋酸銨形成亞胺，再還原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺；

所述化合物D為乙酸-2-甲氧基苯酯；

所述化合物E為2-(甲基磺酰基)乙酰氯；

所述化合物C為1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；

所述化合物B為1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。

2.如權(quán)利要求1所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為-10～5℃。

3.如權(quán)利要求1所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟2)的反應(yīng)溫度為40～70℃。

4.如權(quán)利要求1所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟3)的還原采用三乙酰氧基硼氫化鈉，還原反應(yīng)溫度為-5～20℃；化合物B與醋酸銨形成亞胺的反應(yīng)溫度為加熱回流狀態(tài)。

5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，包括以下步驟：

1)反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑1，無水三氯化鋁，降溫至-5～5℃，分批加入化合物D，加完后，控制溫度-5～5℃滴加化合物E溶液，滴加完畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)1～3小時，轉(zhuǎn)移至酸水溶液中，攪拌，靜置，使產(chǎn)物進(jìn)入有機(jī)層；有機(jī)層加入甲醇和氫氧化鈉溶液，加熱至40～45℃保溫反應(yīng)3～8小時，經(jīng)后處理得到化合物C；

2)反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑2、堿、化合物C和溴乙烷，加熱至50～55℃保溫反應(yīng)3～8小時，經(jīng)后處理得化合物B；

3)反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑3、水、化合物B和醋酸銨，攪拌加熱回流0.5～2小時，降溫，控制溫度0～10℃，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3～8小時，經(jīng)后處理化合物A。

6.如權(quán)利要求5所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述有機(jī)溶劑1為：氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或者正己烷；所述有機(jī)溶劑2為：DMF、四氫呋喃或者二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑3為：甲醇、乙醇或者異丙醇。

7.如權(quán)利要求5所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟2)的堿為碳酸鉀或者三乙胺。

8.如權(quán)利要求5所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟1)的后處理為：減壓蒸餾至無有機(jī)溶劑1，用酸調(diào)pH＝1～2，萃取、干燥、濃縮至干，加入有機(jī)溶劑4打漿，過濾，烘干得化合物C；所述有機(jī)溶劑4為甲醇、乙醇或者異丙醇。

9.如權(quán)利要求5所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟2)的后處理為：降至室溫，轉(zhuǎn)移至水中，攪拌，過濾，水洗至中性，烘干得化合物B。

10.如權(quán)利要求5所述的一種阿普斯特中間體的合成方法，其特征是，所述步驟3)的后處理為：加入飽和堿溶液，攪拌，過濾，水洗，烘干得化合物A；所述堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉或者碳酸鉀。