[發明專利]噁唑烷酮類化合物的無定形物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011591226.5
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN114685529A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 郭彬;楊玉社
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5383;A61P7/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發明公開了一種噁唑烷酮類化合物的無定形物及其制備方法和應用。本發明的噁唑烷酮類化合物的結構如式I所示，所述無定形物為無定形物II、無定形物III或無定形物IV，其中，所述無定形物II具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖；所述無定形物III具有基本上如圖4所示的X射線粉末衍射圖；所述無定形物IV具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖。本發明的無定形物，溶解性好、穩定性高、制備工藝方便，更適合規模工業生產。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及噁唑烷酮類化合物的無定形物，以及所述無定形物的制備方法和該無定形物在制備凝血Xa因子抑制劑和/或制備用于治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。

背景技術

血栓的形成是心腦血管疾病的主要誘因之一。臨床上抗凝血藥物廣泛用于血栓栓塞性疾病的預防和治療。但傳統的抗凝血藥物比如華法林、低分子肝素等由于存在的缺點，臨床應用受到限制。

凝血Xa因子屬于絲氨酸蛋白酶，能夠催化凝血酶原轉化為凝血酶，其位于內、外源性凝血途徑的交匯點，在活化凝血級聯反應中具有主要的地位。因此，通過抑制凝血Xa因子可以有效地抑制凝血酶的產生和血栓的形成。同時，針對Xa因子的新型抗凝血藥物還具有療效顯著、使用方便、出血不良反應少等優點。

申請人在專利申請WO2014110971A1中公開了噁唑烷酮類化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代嗎啉-4-基)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺及其制備方法和用途，結構如式(I)所示。該化合物具有很強的Xa因子抑制活性，可作為抗凝血藥物用于治療血栓相關性疾病。

藥物多晶型是固體藥物的常見現象，是影響藥物理化性質的主要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、溶出度、穩定性、生物利用度，機械加工性能等方面可能具有顯著不同，進而對藥物的穩定性、療效安全性產生重要影響。

無定形物是物質多晶型現象中的一種形式，是一種非晶型狀態。無定形藥物的各種理化性質及臨床藥效常有別于一般的晶型藥物。

CN105085542B、CN108069983A和CN108395442A公開了噁唑烷酮類式(I)化合物的晶型I、II、III、IV、V、VI和VII，但這些晶型溶解度普遍較差，且制備方法復雜，不適合大規模工業生產。專利CN105085542B還公開了噁唑烷酮類化合物的無定形物(無定形I)，但其制備方法操作困難，需采用噴霧干燥，制備過程能耗高，污染嚴重，不適合工業化生產。同時CN105085542B專利中所述的無定形物特性表征不清楚。該專利指出其無定型具有107.44℃±3℃的玻璃化轉變溫度，但是其提供的DSC圖中并沒有明顯的玻璃態轉變。玻璃態轉變是指非晶態物質在高彈態和玻璃態之間的轉變，是該物質的固有性質，它所對應的轉變溫度為玻璃化轉變溫度(Tg)，是非晶態物質的一個最重要物理參數。玻璃態轉變是與分子運動有關的現象，因而，玻璃化轉變溫度(Tg)主要取決于物質的結構，而對實驗細節等相對不敏感。研究表明，通過不同方式得到的無定形樣品之間也可能有明顯不同的Tg，因此，不同的無定形物樣品具有不同的玻璃化轉變溫度。

針對以上缺陷，本發明提供式(I)化合物溶解性好、穩定性高、制備工藝方便，更適合規模工業生產的無定形固體形式。

發明內容

本發明的目的在于提了化學名為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代嗎啉-4-基)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺的噁唑烷酮類化合物的無定形物。

本發明的第一方面，提供一種如式I所示的噁唑烷酮類化合物的無定形物，

所述無定形物為無定形物II、無定形物III或無定形物IV，