[發明專利]單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化方法

在審

• 申請號: 202011589828.7
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112759757A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 孫江逵;黃永娟;薛文;高明遠;肖陳華
• 申請（專利權）人: 蘇州欣影生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C08G65/30
• 分類號: C08G65/30
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 王玉

本發明公開了一種單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化方法，用堿將單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚轉化成鹽的形式，利用有機溶劑將產品中的雜質從產品中萃取出來。本發明利用產品本身雙磷酸基團的酸性，用堿將其轉化成鹽的形式讓其水溶性更好；粗品中的雜質大部分為烯烴或者胺的衍生物，利用有機溶劑將其從產品中萃取出來。本發明能將90%左右純度的單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化至99%以上純度，且所需儀器設備，試劑較為常見易獲得，不需要大型的精密貴重儀器，且工藝簡單易操作。能夠大規模生產，滿足市場大批量需求。

技術領域

本發明涉及一種單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化方法，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

聚乙二醇作為一種人工合成的高分子材料，由于具有良好的生物、血液相容性和親水性，且無毒副作用，現在醫藥學領域被廣泛應用。目前在藥物修飾方面主要研究的是具有一個活性端羥基的甲氧基聚乙二醇，然而甲氧基聚乙二醇的端位羥基的活性較弱很難滿足藥物修飾的需求，通常將端羥基轉化為氨基、巰基、醛基等活性更高的基團來使用。單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚由于其末端基團的優異活性以及吸附性被廣泛應用于各類蛋白質，多肽和納米藥物。關于單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚現有的合成方法都會產生部分副反應且由于聚乙二醇自身的化學性質導致產品較難提純，現有的提純方法多為反相高效液相色譜法制備，此方法投入成本高，需多次提純，且難以大規模生產投入使用。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷，提供一種單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化方法，降低純化單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚所需要的成本，解決難以大規模生產的問題。

為解決上述技術問題，本發明提供一種單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化方法，用堿將單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚轉化成鹽的形式,利用有機溶劑將產品中的雜質從產品中萃取出來。

優選地，該方法具體為：

將單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚粗品溶于水，用堿溶液調節至堿性；

攪拌狀態下加入助溶劑和有機溶劑，攪拌5～10min，靜置分層；

將有機相分離出作廢液處理，水相為產品，旋轉蒸發儀將水相濃縮干，加入甲基叔丁基醚攪拌析晶，過濾得到產品固體后烘干。

優選地，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種。

優選地，所述的有機溶劑為甲醇、二氯甲烷中的一種或兩種的混合物，甲醇和二氯甲烷主要作用是將雜質從產品的水溶液中萃取出來。

優選地，所述的助溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈中的一種或多種。四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃以及乙腈作用主要為助溶，使得產品能在有不良溶劑的情況下良好的溶解在水相中。

優選地，所述產品中的雜質為烯烴或者胺的衍生物。

優選地，用堿溶液調節至堿性時的溫度為20～30℃。

優選地，所述攪拌析晶的時間為30～40min。

本發明的原理為：

本發明所達到的有益效果：由于聚乙二醇鏈狀單元較多以及良好的溶解性導致萃取雜質難以分層，本發明利用產品本身雙磷酸基團的酸性，用堿將其轉化成鹽的形式讓其水溶性更好；粗品中的雜質大部分為烯烴或者胺的衍生物，利用有機溶劑將其從產品中萃取出來。本發明能將90％左右純度的單/雙磷酸聚乙二醇單甲醚純化至99％以上純度，且所需儀器設備，試劑較為常見易獲得，不需要大型的精密貴重儀器，且工藝簡單易操作。能夠大規模生產，滿足市場大批量需求。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發明的技術方案，而不能以此來限制本發明的保護范圍。

實施例1：